Dictamen

Vildagliptina /metformina Núm. 2, gener 2010

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: Sulfonilurea/metformina, Glitazona/metformina

• Justificació:

  L’eficàcia de la VI en teràpia combinada és modesta. No s’ha comparat la nova combinació a dosis fixes de VI/ME amb la combinació de referència (metfomina + sulfonilurea [ME+SU]). El perfil de seguretat de la VI es poc conegut i en alguns aspectes preocupant com l’hepatotoxicitat o els edemes perifèrics. A més, es desconeix la repercussió que pot tenir a llarg termini la inhibició de l’enzim DPP-4 sobre el sistema immunitari o les troballes preclíniques en forma de lesions cutànies.
  La nova associació presenta l’avantatge potencial d’administrar menys comprimits amb cada presa però no tenim evidències sobre el seu impacte en el compliment i el control de la malaltia. El cost és molt superior a la combinació de referència (ME+SU).

• Lloc en la Terapèutica:

  L’associació de primera línia en el tractament de la DM2 és la ME amb una SU. La combinació a dosis fixes de VI/ME no aporta avantatges quant a les alternatives disponibles, per la qual cosa es recomana continuar emprant els antidiabètics d’eficàcia clínica establerta.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Tractament de la diabetis mellitus tipus 2 en pacients que no poden aconseguir un control suficient de la glucèmia amb la dosi màxima tolerada de metformina (ME) en monoteràpia per via oral o bé, que aquest ja estiguin prenent tractament amb vildagliptina (VI) i ME en comprimits individuals.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  Segons la dosi de ME que està prenent el/la pacient, el tractament amb la combinació a dosis fixes de VI/ME pot iniciar-se amb dos comprimits diaris de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1.000 mg un al matí i l’altre a la nit. La dosi diària recomanada és de 100 mg de VI/2000 mg de ME. No es recomanen dosis superiors a 100 mg de VI.

  Els pacients en tractament amb VI i ME en comprimits individuals poden canviar per la combinació a dosis fixes de VI/ME si es pot mantenir la mateixa dosi de cadascun dels components.

  L’administració de la combinació a dosis fixes de VI/ME amb els àpats, o immediatament després, pot reduir els símptomes gastrointestinals associats a ME.

• DADES D'EFICÀCIA

  S’ha determinat la bioequivalència entre la combinació a dosis fixa de VI/ME i els components per separat.

  No hi ha assaigs clínics terapèutics amb la combinació a dosis fixes. En estudis controlats respecte de placebo, la VI afegida a la teràpia de base amb ME ha mostrat una reducció modesta (aproximadament del 0,5 % – 1 %) de l’HbA1C, respecte al placebo. En l’únic estudi disponible davant un comparador actiu, la combinació VI/ME va demostrar una eficàcia no inferior a ME + pioglitazona (PI+ME) en reducció de l’HbA1C (IC 95% -0,05% a 0,26%). La dosi d’ME utilitzada en l’assaig clínic és superior a la de la combinació comercialitzada i es desconeix quina pèrdua d’eficàcia pot comportar aquestes diferències.

  No hi ha assaigs clínics comparatius de VI/ME respecte de SU + ME i tampoc hi ha informació sobre l’ús de VI/ME en combinació triple amb altres antidiabètics.  

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  Efectes adversos relacionats amb la medicació:
  Més freqüents ( =1/100, < 1/10 ): tremolor, cefalea, mareig, nàusees i hipoglucèmia.
  Poc freqüents (=1/1000, < 1/100) : astènia.

  La incidència d’edema perifèric va ser superior amb VI/ME (8,8%) que amb PI+ME (6,1%) en l’assaig clínic comparatiu i també la incidència d’hipoglucemies (0,3% amb VI/ME vs. 0% amb PI+ME). L’administració de VI s’ha associat amb casos de disfunció hepàtica (incloent hepatitis) i elevació de fins a 3 cops el límit superior de les transaminases (ALT i AST), per tant requereix vigilància de la funció hepàtica. Hi ha hagut alguns casos de angioedema, especialment si s’administra amb un IECA.

  En estudis preclinics amb VI, s’hi han descrit lesions en la pell de les extremitats (monos) i alteracions de la conducció cardíaca (gossos). No es coneix quina rellevància clínica poden tenir aquestes troballes.

  Contraindicacions
  - Hipersensibilitats als principis actius o a alguns dels excipients.
  - Cetoacidosi diabètica o precoma diabètic.
  - Fallida o insuficiència renal, definida com un aclariment de creatinina < 60 ml/min.
  - Trastorns aguts que potencialment poden alterar la funció renal com deshidratació, infecció greu, xoc, administració intravenosa de contrastos iodats.
  - Malaltia crònica o aguda que pot causar hipòxia tissular com insuficiència cardíaca o respiratòria, infart de miocardi recent o xoc.
  - Insuficiència hepàtica.
  - Intoxicació alcohòlica aguda o alcoholisme.
  - Lactància.

  Precaucions
  - VI/ME no és un substitut de la insulina i no s’ha d’administrar en pacients amb diabetis tipus I.
  - Àtès que la ME s’excreta per via renal s’ha de monitorar regularment les concentracions sèriques de creatinina. Cal interrompre el tractament des de 48 h abans d’una cirurgia programada i no es pot reiniciar fins 48 h després de la intervenció. També s’ha d’interrompre si s’ha d’administrar un contrast iodat.
  - S’han de vigilar els factors de risc que poden predisposar una acidosi làctica: insuficiència hepàtica, cetosi, situacions de dejú perllongat, ingesta d’alcohol excessiva i qualsevol trastorn associat a hipòxia.
  - No s’ha d’administrar en pacients amb insuficiència hepàtica, incloent pacients amb valors pretractament de ALT o AST > 3 vegades el límit superior de la normalitat (LSN). S’han de fer controls de la funció hepàtica abans d’iniciar el tractament, cada 3 mesos durant el primer any i després de forma periòdica. Si persisteixen augments de 3 vegades l’LSN d’ALT o AST o increments superiors, es recomana suspendre el tractament .
  - Hi ha poca experiència en pacients amb insuficiència cardíaca de classe funcional NYHA I-II i s’ha d’utilitzar amb precaució. No se’n recomana l’ús en pacients amb classe funcional NYHA III-IV.
  - Es disposa d’experiència limitada en pacients amb complicacions diabètiques de la pell i es recomana monitorar les lesions cutànies com butllofes o úlceres (en estudis toxicològics en monos s’han trobat lesions en la pell de les extremitats).

  Interaccions amb aliments i medicaments
  La VI presenta un potencial baix d’interaccions i no se n’ha trobat amb els medicaments més rellevants en aquests pacients.

  El risc d’acidosi làctica augmenta en casos d’intoxicació alcohòlica aguda (particularment en situacions de dejú, malnutrició o insuficiència hepàtica ) a causa del principi actiu metformina. S’ha d’evitar el consum d’alcohol i de medicaments que en continguin. Els fàrmacs catiònics (p. ex. cimetidina) poden endarrerir l’eliminació de metformina i per tant augmentar el risc d’acidosi làctica.

  Els glucocorticoides, els agonistes beta-2 i els diürètics tenen activitat hiperglucemiant, cal realitzar un control més freqüent de la glucosa en sang i pot caldre un reajustament de la dosi de VI+ME. Els IECA poden disminuir els nivells de glucosa en sang, si és necessari cal reajustar la dosi de l’antidiabètic durant el tractament amb VI/ME.

  Utilització en grups especials
  No s’ha d’emprar en dones embarassades ni durant l’alletament matern.
  No se’n recomana l’ús en menors de 18 anys.
  En persones amb més de 65 anys es recomana el monitoratge regular de la funció renal. No s’ha estudiat l’administració de VI/ME en pacients majors 75 anys i no se’n recomana l’ús en aquesta població.
  

Especialitats	Laboratori // preu (€)
Eucreas® 1000/50 mg 60 comprimits	Novartis Farmaceutica // 65,57 €
Eucreas® 850/50 mg 60 comprimits	Novartis Farmaceutica // 65.57 €

Per a la realització d’aquesta avaluació s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc, i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

1. Fitxa tècnica Eucreas®. Laboratori Novartis Farmaceutica.

2. Ahrén B et al. Improved meal-related beta-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-iv inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care 2005; 28(8): 1936-40.

3. Bosi E et al. Effects of vildagliptin on glucosa control over 24 weeks in patientes with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007; 30(4): 890-5.

4. Bolli G et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin vs pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double blind study. Diabetes Obes Metab 2008; 10(1): 82-90.

5. He YL et al. Bioequivalence of vildagliptin/metformin fixed-dose combination tablets and a free combination of vildagliptin and metformin in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2008; 46(5): 259-67.

6. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Eucreas. EMEA/H/807; 2009. Disponible en URL: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/eucreas/H-807-en6.pdf [consultat març 2009]