Dictamen

Sitagliptina-metformina Núm. 3, novembre 2009

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: metformina associada a sulfonilurea

• Justificació:

  La sitagliptina pertany a la classe d’antidiabètics orals inhibidors de la dipeptidil peptidasa 4(DPP-4), enzim que inactiva les incretines. L’eficàcia de la combinació sitagliptina/metformina (SI/ME) no s’ha comparat amb la dels dos principis actius per separat. La teràpia SI + ME per separat mostra una eficàcia (reducció de l’hemoglobina glicosilada [HbA1c]) no inferior a glipizida + ME, i similar a rosiglitazona + ME. Actualment, no es disposa de dades d’eficàcia en termes de disminució de la morbimortalitat. El tractament amb sitagliptina està associat a un increment de la incidència d’infeccions i d’alteracions gastrointestinals, musculoesquelètiques i del sistema nerviós. No es disposa de dades de seguretat a llarg termini. Cal establir l’efecte que la inhibició de la DPP-4 podria tenir sobre altres hormones gastrointestinals,neuropèptids i citocines que també són substrats de la DPP-4.

• Lloc en la Terapèutica:

  L’associació de primera línia en el tractament de la DM2 és la metformina + sulfonilurea (SU). Sitagliptina associada a metformina ha mostrat un efecte modest i presenta un perfil de seguretat desconegut a llarg termini. Per això, es recomana continuar emprant els antidiabètics d’eficàcia clínica establerta. Considerant que SI + ME administrats separadament tenen una eficàcia similar a la de rosiglitazona + ME i no inferior a la de glipizida + ME, que no s’ha assajat l’eficàcia respecte de pioglitazona + ME, i que es desconeixen les seves conseqüències sobre el sistema immunitari a llarg termini, aquesta nova associació a dosis fixes SI/ME no sembla que aporti avantatges respecte de les alternatives disponibles i, per tant, no suposa un avenç terapèutic. L’addició de SI seria una alternativa només quan no s’assoleix un bon control glucèmic amb la combinació de fàrmacs de 1a i 2a línia, especialment en pacients amb hipoglucèmies i/o augment de pes associats al tractament amb SU que suposin un problema important.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  L’associació a dosis fixes de sitagliptina/metformina (SI/ME) està indicada, com a adjuvant a la dieta i l’exercici, per millorar el control glucèmic en:
  - pacients que no controlen la seva glucèmia adequadament amb la dosi màxima tolerada de metformina en monoteràpia.
  - pacients ja tractats amb la combinació de SI + ME.
  - en combinació amb una sulfonilurea (teràpia de combinació triple), en pacients que no controlen adequadament la seva glucèmia amb ME a les dosis màxima tolerada junt amb sulfonilurea (SU).
  - en combinació amb agonistes del receptor gamma activat per un proliferador de peroxisoma (PPAR), tiazolindiones + ME, com a adjuvants a la dieta i l’exercici en pacients que no aconsegueixen un control adequat de la glucèmia amb la màxima dosi tolerada de PPAR (tiazolindiones) + ME.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  L’associació a dosis fixes de SI/ME ha d’administrar-se dues vegades al dia juntament amb els àpats. La dosi ha de ser individualitzada en cada pacient, sense superar la dosi màxima recomanada de SI (100 mg/d). En pacients prèviament tractats amb ME es recomana administrar una dosi diària de ME similar a la prèviament utilitzada i 50 mg de SI, dues vegades al dia (dosi total diària de 100 mg).

  En els pacients tractats amb la combinació de SI + ME (administrats separadament), s’han de mantenir les mateixes dosis que s’estaven emprant.

  En els pacients tractats amb la combinació de ME (dosi màxima tolerada) juntament amb una SU, es recomana iniciar el tractament amb l'associació SI/ME utilitzant 50 mg de SI i la dosi prèvia de ME. No obstant això, pot ser necessari reduir la dosi de SU per tal d’evitar hipoglucèmies.

  En pacients que no controlin adequadament la seva glucèmia amb la teràpia de combinació doble amb ME a la dosi màxima tolerada i un agonista PPAR, la dosi de SI/ME seria de 50 mg de SI dues vegades al dia (dosi total diària de 100 mg) i una dosi de ME similar a la que ja estava prenent el pacient.

• DADES D'EFICÀCIA

  Un assaig clínic va comparar SI/ME respecte a placebo, a SI i ME en monoterapia, però no respecte de SI + ME. La teràpia combinada va obtenir disminucions de l’HbA1c de l’1,57 % (SI 100 mg/ME 1000 mg) i de 2,07 % (SI 100 mg/ME 2000 mg) a les 24 setmanes. A les 54 setmanes, les reduccions varen ser: SI 100 mg -0,8 %, ME 1.000 mg -1,0 %, ME 2.000 mg -1,3 %, SI 100 mg + ME 1.000 mg -1.4%, SI 100 mg + ME 2.000 mg -1,8 %. L’addició de SI al tractament amb ME aporta una reducció entre 0,4 i 0,5 punts en l’HbA1c.

  En dos assaigs clínics s’ha avaluat l’efecte de l’addició de SI 100 mg/d al tractament previ amb ME (= 1.500 mg/d) en pacients amb mal control de la glucèmia. L’addició de SI va resultar amb una disminució significativa de l’HbA1c de 0,65 % i de la glucosa plasmàtica de 25,4 mg/dl a les 24 setmanes en el primer assaig i de 1,00 % en l’HbA1c a les 30 setmanes en el segon.

  Un assaig clínic de no inferioritat va comparar l’addició de SI (100 mg/d) a ME (= 1.500 mg/d) en pacients amb mal control glucèmic (HbA1c basal 7,5 %) a l’addició de glipizida, però aquesta amb una dosi mitjana de 10,3 mg, molt inferior a la màxima autoritzada (40 mg/d). A les 52 semanas, la reducció de l’HbA1c va ser de 0,67 % en els dos grups. La proporció d’abandonament va ser més elevat en el grup amb SI (34 % vs. 29 %), especialment per manca d’eficàcia (15 % vs. 10 %), i a l’inici de l’estudi.

  Un altre assaig clínic va comparar la combinació SI 100 mg/d, rosiglitazona 8 mg/d o placebo a ME = 1.500 mg/d en 273 pacients amb DM2 no controlada adequadament. A les 18 setmanes no es varen observar diferències significatives en la reducció d’HbA1c entre la doble teràpia SI + ME i rosiglitazona + ME (0,73 % vs. 0,79 %).

  Un darrer assaig va comparar l’addició de SI a pacients amb glimepirida o glimepirida + ME. A les 24 setmanes es va observar una disminució significativa de l’HbA1c de 0,89 % amb la triple teràpia SI 100 mg/d + glimepirida 4 - 8 mg/d + ME = 1.500 mg/d respecte de GLI + ME i de 0,74 % amb la combinació SI 100 mg/d + glimepirida 4 - 8 mg/d, respecte de GLI sola.

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  El tractament amb SI s'ha associat amb un increment en la incidència d’infeccions i infestacions i alteracions gastrointestinals. També pot associar-se a trastorns musculoesquelètics, neurotoxicitat i alteracions de la pell i teixits subcutanis, incloent urticària. Es desconeix la repercussió a llarg termini de la inhibició de l’enzim DPP-4 sobre el sistema immunitari. El mecanisme d'acció de SI permet reduir la glucèmia sense estimular la secreció d’insulina i, per tant, no produeix hipoglucèmies; el seu efecte sobre el pes és neutre.

  Els efectes adversos més comunament associats al tractament amb ME són: dolor abdominal, diarrea, i anorèxia; que es presenten amb una taxa d’incidència a l’entorn del 20 %, que no sembla incrementar-se en afegir-hi SI. De forma poc freqüent també s'ha associat al tractament amb ME: reducció dels nivells plasmàtics de vitamina B12, acidosi làctica, urticària, eritema, pruïja i trastorns hepàtics i renals, així com sabor metàl·lic.

  En els assaigs clínics amb SI + ME, les nàusees s’han comunicat molt freqüentment (d’1 % a 10 %); mentre que somnolència, diarrea i dolor abdominal van ser poc freqüents (d’1 per cent a 1 per mil). La incidència d’hipoglucèmia va ser molt freqüent (10 %) en els pacients tractats amb SI + ME + SU, mentre que els pacients tractats amb SI + ME va ser menor a l’observada amb glipizida+ME, i similar a la de placebo + ME.

  Després de la comercialització de SI/ME i de SI s'han notificat les reaccions adverses addicionals següents: reaccions d’hipersensibilitat (incloent-hi anafilaxi, angioedema, erupció, urticària) i alguns casos de síndrome de Stevens-Johnson.

  Contraindicacions
  L’associació SI + ME està contraindicada en casos d’insuficiència renal o hepàtica.

  Precaucions
  Durant el tractament amb SI + ME s’ha d’evitar el consum d’alcohol.
  Abans de l’administració de contrasts radiològics iodats s’ha de suspendre el tractament amb SI + ME.
  En pacients tractats amb corticosteroides, inhibidors de l’enzim conversiu de l’angiotensina (IECA) i digoxina es requereixen precaucions addicionals, com són el seguiment de la glucèmia i l’ajust de la dosi.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  Veure apartat Precaucions.

  Utilització en grups especials
  L'associació SI + ME està contraindicada en casos d’insuficiència renal o hepàtica.
  

Especialitats	Lab.//preu
Efficib 50/1000	Almirall S.A. // 61,19 €
Janumet 50/1000	Merck Sharp & Dohme // 61,19 €
Velmetia 50/1000	Ferrer Internacional // 61,19 €

Per a la realització d’aquesta avaluació s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

1. Ficha técnica de Janumet® (sitagliptina/metformina). Laboratorios Merck Sharp & Dohme Ltd. Disponible en URL: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm&version=new [consultado 6-10-2008].

2. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Janumet®. DCI: sitagliptina/metformina. EMEA H/C/ 000861; (Rev. 6), 2008. Disponible en URL: http://www.emea.europa.eu/index/indexh1.htm [consultado 6-10-2008].

3. CADIME-Grupo de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del SAS. Sitagliptina (DCI). Informe de Novedad Terapéutica 2008; (18150).

4. National Institute for Health and Clinical Excellence. Type 2 diabetes. National clinical guideline for management in primary and secondary care (update). London: Royal College of Physicians; 2008. Disponible en URL: http://www.nice.org.uk/ [consultado 6-10-2008].

5. Nathan DM et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2008; 31(12): 1-11.

6. Nathan DM et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy (update regarding the thiazolidinediones). Diabetologia 2008; 51: 8-11.

7. Ministerio de Sanidad y Consumo. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Guía rápida. Disponible en URL: http://www9.euskadi.net/sanidad/osteba/datos/e_06_06_Diabetes_tipo_2.pdf [consultado 6-10-2008].

8. Canadian Diabetes Association. 2008 Clínical Practice Guidelines for the prevention and Management of Diabetes in Canada. Canadian J Diab 2008; 32(Suppl 1): S53-66.

9. Mata Cases M. Tratamiento combinado de la diabetes mellitus tipo 2. FMC Form Med Contin Aten Prim 2008; 15(3): 159-170.

10. Williams-Herman D et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with sitagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes: a 54-week study. Curr Med Res Opin 2009; 25(3): 569-583.

11. Charbonnel B et al. Efficacy and safety of the dipedtidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006; 29(12): 2.638-2.643.

12. Raz I et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2008; 24(2): 537-550.

13. Goldstein BJ et al. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl petptidase-4-inhibitor and metformin on glycemic control in patients with 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30(8): 1.979-1.987.

14. Nauck MA et al. Efficacy and safety of the dipetidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled in metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007; 9(2): 194-205.

15. Hermansen K et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diab Obes Metab 2007; 9(5): 733-745.

16. Scott R et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to ongoing metformina therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008; 10(10): 959-969.

17. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Informe mensual sobre medicamentos de Uso Humano y Productos Sanitarios 2009, abril. Disponible en URL: http://www.agemed.es/actividad/notaMensual/docs/inforMensual-abril09.pdf [consultado el 21-05-2009].