Dictamen

Saxagliptina Núm. 8, juliol 2011

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: Metformina+sulfonilurea

• Justificació:

  La saxagliptina és el tercer inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4) comercialitzat. A diferència d’altres inhibidors de la DPP-4, només està indicada en associació amb un altre fàrmac (teràpia doble).

  L’eficàcia de la saxagliptina en teràpia combinada és modesta, aconsegueix reduccions menors a l’1% d’HbA1c. Actualment, no es disposa de dades de morbimortalitat.

  Es desconeixen els efectes adversos a llarg termini de la inhibició del DPP-4 (enzim que a part de les incretines també inhibeix la degradació de citoquines i altres pèptids). A diferència de les altres gliptines, la saxagliptina es metabolitza pel citocrom P-450, amb el conseqüent augment del risc d’interaccions.

  Saxagliptina s’administra un cop al dia i el seu cost és superior al de la metformina més una sulfonilurea.

• Lloc en la Terapèutica:

  L’associació de primera línia en el tractament de la DM2 és metformina+sulfonilurea. La saxagliptina associada a metformina, glimepirida o tiazolidindiona afegeix un efecte minso i presenta un perfil de seguretat desconegut a llarg termini, per la qual cosa es recomana continuar amb els antidiabètics d’eficàcia clínica establerta.

  Segons la Guia de pràctica clínica de l’ICS, l’addició d’una gliptina a metformina és un tractament de 3a línia, que pot ser útil si hi ha intolerància o al·lèrgia a les sulfonilurees o el risc d’hipoglucèmia és inacceptable. En aquest cas la gliptina d’elecció és la sitagliptina per la seva major experiència d’ús.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Tractament en pacients adults amb DM2 en combinació amb:
  · Metformina, si la metformina sola, juntament amb la dieta i l'exercici no assoleix un control glucèmic adequat.
  · Sulfonilurea, si la sulfonilurea sola, juntament amb la dieta i l'exercici, no assoleix un control glucèmic adequat en pacients en els quals no es consideri adequat l'ús de la metformina.
  · Tiazolidindiones en els casos que la tiazolidindiona sola, juntament amb la dieta i l'exercici, no assoleix un control glucèmic adequat en pacients en els quals es considera adequat l'ús de tiazolidindiones.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  La dosi recomanada és de 5 mg una vegada al dia, com a tractament addicional en combinació amb metformina, una sulfonilurea o una tiazolidindiona. Si s'utilitza en combinació amb una sulfonilurea potser caldrà una dosi menor de la sulfonilurea per disminuir el risc d'hipoglucèmia.
  Si s'oblida d’una dosi, el pacient l’ha de prendre quan s'enrecordi. No s’han de prendre dues dosis el mateix dia. Pot ser administrat amb aliments o sense a qualsevol hora del dia.
  El tractament amb un inhibidor de la DPP-4 només s’hauria de continuar si hi ha resposta metabòlica (disminució de com a mínim 0,5% l’HbA1c) als 6 mesos.

• DADES D'EFICÀCIA

  L’eficàcia de saxagliptina en teràpia combinada s’ha avaluat en 3 assaigs clínics aleatoris (en combinació amb metformina, amb glibenclamida o amb tiazolidindiones), amb una durada de 24 setmanes, en 2.076 pacients amb DM2 amb inadequat control glucèmic tot i rebre tractament. A tots, la variable principal d’eficàcia fou la reducció dels nivells plasmàtics d’HbA1c respecte als valors basals que va ser de -0,36% a -0,83%. També hi ha un assaig en el qual s’avaluava l’eficàcia en teràpia d’inici de la combinació saxagliptina+metformina, indicació no aprovada.
  Hi ha un únic assaig clínic de no inferioritat de 52 setmanes en què es comparava saxagliptina o glipizida associades a metformina a dosis fixes. La reducció de l’HbA1c respecte al valor basal fou de -0,74% en el grup de saxagliptina+metformina i de -0,80% en el grup glipizida+metformina, per la qual cosa s’assoleix el criteri de no inferioritat preestablert (canvi mitjà HbA1c =0,35%).  

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  Els efectes adversos més freqüents de saxagliptina en monoteràpia van ser infeccions respiratòries de vies altes, cefalea, infeccions urinàries, nasofaringitis i sinusitis. A més, si s’associa amb metformina poden aparèixer diarrees, amb sulfonilurees episodis d’hipoglucèmia i amb tiazolidindiones, edemes i artràlgies.
  La seguretat de saxagliptina a llarg termini és desconeguda. Es desconeixen els efectes derivats de la inhibició de l’enzim DPP-4, especialment els relacionats amb el sistema immunitari. El pla d’estudi de seguretat postcomercialització inclou l’estudi de les infeccions greus, limfopènia, seguretat hepàtica, renal i cardiovascular, i la possibilitat de produir lesions cutànies.

  Contraindicacions
  Hipersensibilitat a saxagliptina o a algun dels excipients

  Precaucions
  · No s'ha d'utilitzar en pacients amb DM tipus 1 ni per al tractament de la cetoacidosi diabètica. No s'ha estudiat l'ús de saxagliptina en combinació amb insulina.
  · Ús amb sulfonilurees: per l'efecte hipoglucemiant de les sulfonilurees pot ser que calgui una dosi menor de la sulfonilurea per disminuir el risc d'hipoglucèmia si s'utilitzen en combinació amb saxagliptina.
  · Insuficiència cardíaca: l'experiència en la classe I-II de la NYHA és limitada i no hi ha experiència en assaigs clínics en la classe III-IV de la NYHA.
  · Alteracions cutànies: s'han notificat lesions cutànies i necròtiques a les extremitats de micos en els estudis no clínics de toxicologia. Encara que en els assaigs clínics no es van observar lesions cutànies amb una incidència augmentada, hi ha experiència limitada en pacients amb complicacions cutànies diabètiques. En l'experiència post-comercialització s'han notificat casos d'erupció amb els inhibidors de la DPP4. Per això, d'acord amb les cures habituals del pacient diabètic, es recomana un monitoratge de les alteracions cutànies, com ara formació de butllofes, ulceració o erupció.
  · Pacients immunodeprimits: no han estat estudiats en el programa clínic i, per tant, no s'ha establert el perfil d'eficàcia i seguretat en aquests pacients.
  · Reaccions d'hipersensibilitat: no s’ha d’utilitzar en pacients que hagin presentat una reacció greu d'hipersensibilitat a un inhibidor de la DPP-4.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  Les dades clíniques suggereixen que el risc d'interaccions clínicament significatives amb medicaments administrats de manera concomitant és baix.
  L'ús d'inductors potents del CYP3A4 com ara carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoïna i rifampicina pot disminuir l'efecte reductor de la glucèmia de saxagliptina. S'ha d'avaluar amb atenció el control glucèmic quan s'utilitzin de forma concomitant saxagliptina i algun dels inhibidors potents del CYP3A4 (diltiazem, ketoconazole).

  Utilització en grups especials
  · Insuficiència renal: en insuficiència renal lleu no cal ajustar la dosi. L'experiència en pacients amb insuficiència renal de moderada a greu és limitada, per la qual cosa no es recomana l'ús de saxagliptina en aquesta població.
  · Insuficiència hepàtica: en insuficiència hepàtica lleu no es requereix ajust de dosi. Saxagliptina s'ha d'utilitzar amb precaució en pacients amb insuficiència hepàtica moderada i no se’n recomana l’ús en pacients amb insuficiència hepàtica greu.
  · Persones grans: no es requereix ajustament de dosi en pacients d'edat avançada. L'experiència en pacients a partir de 75 anys d'edat és limitada i aquesta població s'ha de tractar amb precaució.
  · Nens: no es recomana l'ús de saxagliptina en nens i adolescents a causa de la manca de dades sobre eficàcia i seguretat en aquestes poblacions.
  · Embaràs / lactància: saxagliptina no s'ha d'utilitzar durant l'embaràs ni durant la lactància.
  

Especialitats	Laboratori // preu (€)
Onglyza® 5mg 28 comprimits	Bristol Myers Squibb Pharma EEIG // 55,95 €

Per a la realització d’aquesta avaluació s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc, i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

1. Ficha técnica de Onglyza® (L). Disponible a: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm&version=new [consultado: 10/06/2010]

2. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Onglyza®. DCI: saxagliptin. EMEA H/C/ 001039; 2009. Disponible a URL: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/onglyza/emea-combined-h1039es.pdf [consultado 10-06-2010]

3. Rosenstock J,.Aguilar-Salinas C, Klein E, Nepal S, List J and Chen R for the CV181-011 Study Investigators. Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-naïve patients with type 2 diabetes. Current Medical Research and Opinion. 2009;25(10):2401-11

4. DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, Gross JL, Duan RY, Ravichandran S y col. The Efficacy and Safety of Saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled Type 2 Diabetes wtih metformin alone. Diabetes Care. 2009;32(9):1649-1655

5. Chacra AR, Tan GH, Apanovitch A, Ravichandran S, List J, Chen R for the CV181-040 Investigators. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2009; 63(9): 1395-1406

6. Hollander P, Li J, Allen E, Chen R for the CV181-013 Investigators. Saxagliptin added to a thiazolidinedione improves glycemic control in patients with Type 2 Diabetes and inadequate control on thiazolidinedione alone. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4810-4819

7. Jadzinsky M, Pfützner A, Paz-Pacheco E, Xu Z, Allen E, Chen R for the CV181-039 Investigators. Saxagliptin given in combination with metformin as inicial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2009;11:611–622

8. Göke B, Gallwitz B, Eriksson J, Hellqvist A, Gause-Nilsson I, for the D1680COOOOl Investigators. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1619-31

9. Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, Donovan M, Berglind N, Harris S y cols. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes. Postgraduate Medicine 2010;122(3). Disponible a : http://www.postgradmed.com/index.php?article=2138

10. National Institute for Health and Clinical Excellence (2009).Type 2 diabetes: newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes. Disponible a: http://www.nice.org.uk/CG87ShortGuideline

11. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN, marzo 2010). Management of diabetes. Disponible a: http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/116/index.html

12. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch C. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD006739. DOI: 10.1002/14651858.CD006739.pub2.

13. Mata M., Cos F.X., Morros R., Diego L., Barrot J., Berengué M., Brugada M., Carreras T., Cano J.F., Estruch M., Garrido J.M., Mendoza G., Mesa J., Muñoz M., Recasens A., Vallès J.A. Abordatge de la diabetis mellitus tipus 2 [En línia] Barcelona: Institut Català de la Salut, 2009. Guies de pràctica clínica i material docent, núm. 15 [URL disponible a: http://www.gencat.net/ics/professionals/guies/diabetis/diabetis.htm]