Dictamen

Rosuvastatina Núm. 2, gener 2011

• PDF del dictamen
• PDF de l'informe estàndard

Comparadors de referència: Simvastatina

• Justificació:

  Els assaigs clínics amb rosuvastatina no avaluen l’impacte en la morbimortalitat en prevenció primària o secundària de malaltia cardiovascular en pacients hipercolesterolèmics. Els estudis de morbimortalitat s’han portat a terme en pacients normocolesterolèmics i són qüestionables des del punt de vista metodològic o els resultats d’eficàcia són comparables a placebo. La rosuvastatina s’ha relacionat amb un augment de desenvolupar diabetis que cal anar seguint a prop, amb proteïnúria que és un tret diferencial respecte a la resta de les estatines i un risc de rabdomiòlisi més elevat especialment amb la dosi de 40 mg.

• Lloc en la Terapèutica:

  La utilitat de les estatines en la terapèutica actual és la reducció dels nivells de colesterol, especialment en la prevenció secundària de patologia cardiovascular i en prevenció primària de pacients amb risc elevat: aquestes indicacions no han estat avaluades per a la rosuvastatina. Aquest fet associat a una major experiència d’ús i una major eficiència d’altres estatines ens permeten concloure que la simvastatina es continua posicionant com el fàrmac d’elecció en el tractament de la hipercolesterolèmia.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  • Hipercolesterolèmia primària (tipus IIa incloent-hi la hipercolesterolèmia familiar heterozigòtica) o dislipèmia mixta (tipus IIb) com a tractament complementari a la dieta si la resposta obtinguda amb aquesta i altres tractaments no farmacològics no ha estat adequada. Hipercolesterolèmia familiar homozigòtica en tractament combinat amb dieta i altres tractaments hipolipemiants o si aquests no són apropiats.

  • Prevenció d'esdeveniments cardiovasculars majors en pacients considerats d'alt risc de patir un primer esdeveniment cardiovascular, com a tractament adjuvant a la correcció d'altres factors de risc.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  La dosi inicial recomanada és de 5 a 10 mg via oral una vegada al dia en pacients que no hagin rebut estatines i en pacients que n’hagin estat prenent. Si cal, després de 4 setmanes es pot augmentar la dosi. La dosi màxima és de 40 mg i només es recomana utilitzar-la en pacients amb hipercolesterolèmia severa amb un alt risc cardiovascular (especialment, pacients amb hipercolesterolèmia familiar) que no arribin als seus objectius terapèutics amb 20 mg i en els quals es durà a terme un seguiment de molt a prop.
  La rosuvastatina es pot administrar a qualsevol hora del dia, amb aliments o sense.

• DADES D'EFICÀCIA

  No hi ha estudis que hagin valorat variables de morbimortalitat en prevenció primària o secundària de malaltia cardiovascular en pacients hipercolesterolèmics.

  S’han publicat 3 estudis de morbimortalitat respecte de placebo en pacients normocolesterolèmics: JUPITER, CORONA i GISSI-HF. Al primer,17.802 pacients sans, normocolesterolèmics i proteïna C-reactiva d’almenys 2 mg/L van prendre aleatòriament rosuvastatina de 20 mg/24h o placebo. El protocol fixava una durada de 5 anys, però l’estudi es va aturar als 1,9. La variable principal (combinació d’IAM, ACV, revascularització arterial, hospitalització per angina inestable i mort per causes cardiovasculars) va disminuir un 0,59% per cada any en risc absolut, però a causa de les diferències en les complicacions no mortals. S’hi va trobar una incidència de diabetis del 3% en el grup intervenció i 2,4% en el control.

  A l’estudi CORONA, s’hi van incloure aleatòriament 5.011 pacients amb insuficiència cardíaca (IC) sistòlica isquèmica de grau II-IV (NYHA) i una fracció d’ejecció menor del 40% a rebre 10 mg de rosuvastatina o placebo durant 32,8 mesos. No es van trobar diferències en la variable principal combinada de mort cardiovascular, IAM i ACV no fatal.

  A l’estudi GISSI-HF, 4.574 pacients amb IC van prendre aleatòriament rosuvastatina de 10 mg o placebo i es va avaluar el temps transcorregut fins a la mort o l’ingrés hospitalari per causes cardiovasculars i després de 3,9 anys de seguiment no es van detectar diferències.  

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  La incidència de reaccions adverses és dosi-depenent. Segons la freqüència en destaquen les següents:
  • Freqüents (>1/100, < 1/10): diabetis (si la glicèmia en dejú oscil·la entre 5,6-6,9 mmol/L, l’administració s’ha associat amb un augment del risc de desenvolupar-la), mal de cap, mareig, restrenyiment, nàusees, dolor abdominal, miàlgia, astènia.
  • Rares (>1/10.000, < 1/1.000): pancreatitis, pruïja, erupció i urticària, miopatia (incloent-hi miositis) i rabdomiòlisi, reaccions d’hipersensibilitat inclòs l’angiedema.

  Renalment s’ha observat proteïnúria d’origen tubular en < 1% dels pacients tractats amb 10-20 mg i aproximadament en el 3% dels tractats amb 40 mg, tot i que desapareix o disminueix de forma espontània amb el tractament continuat. També s’ha observat hematúria amb una freqüència baixa d’aparició.

  Els efectes sobre el múscul esquelètic s’han registrat amb qualsevol dosi de rosuvastatina, però de forma especial, la rabdomiòlisi, si la dosi és superior a 20 mg i en pacients asiàtics.

  Hepàticament s’ha observat un increment dosi-depenent de les transaminases, però en la majoria de casos és lleu, asimptomàtic i transitori.

  Contraindicacions
  Rosuvastatina està contraindicada en pacients amb:
  • Hipersensibilitat al fàrmac o a algun dels excipients.
  • Malaltia hepàtica activa incloent-hi elevacions persistents i injustificades de les transaminases sèriques i qualsevol augment de 3 vegades el seu límit superior normal.
  • Insuficiència renal greu (aclariment de creatinina < 30 ml /min).
  • Miopatia.
  • Tractament concomitant amb ciclosporina.
  • Període d’embaràs i de lactància. També a dones en edat fèrtil que no utilitzen mètodes anticonceptius.

  La dosi de 40 mg està, a més, contraindicada en pacients amb factors de predisposició a la miopatia/ rabdomiòlisi: insuficiència renal moderada (aclariment de creatinina <60 ml / min.), hipotiroïdisme, historial personal o familiar d'alteracions musculars hereditàries, historial previ de toxicitat muscular amb una altra estatina o un fibrat, alcoholisme, situacions en les quals es puguin donar augments dels nivells plasmàtics, pacients d'origen asiàtic i ús concomitant de fibrats.

  Precaucions
  • Es recomana fer una avaluació de la funció renal en els pacients tractats amb dosis de 40 mg.
  • S'han registrat casos molt rars de rabdomiòlisi amb l'ús concomitant d'ezetimiba.
  • S’ha d’utilitzar amb precaució en pacients que ingereixen quantitats excessives d'alcohol i/o presenten historial de malaltia hepàtica.
  • Es recomana fer proves hepàtiques abans d’iniciar el tractament i tres mesos després d’haver-lo iniciat.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  S'han observat interaccions significatives amb ciclosporina, antagonistes de la vitamina K (increments de l’INR), gemfibrozil i altres fibrats i la niacina, ezetimiba, inhibidors de la proteasa, antiàcids (s’han de donar almenys 2 hores després), eritromicina, anticonceptius orals i THS.
  No és un inhibidor o inductor dels enzims de citocrom P450.

  Utilització en grups especials
  • Insuficiència renal: no cal ajustar la dosi si és de lleu a moderada. Si és moderada (aclariment de creatina < 60 ml / min) la dosi inicial recomanada és 5 mg i està contraindicada la dosi de 40 mg.
  • Insuficiència hepàtica: no cal ajustar la dosi amb Child-Pugh de 7 o menor.
  • Persones grans: en majors de 70 anys, es recomana la dosi de 5 mg. No cal ajustar la dosi en relació amb l'edat.
  • Embaràs i lactància: la rosuvastatina està contraindicada. Les dones en edat fèrtil han d'utilitzar mesures anticonceptives.
  • Ètnia: s'ha observat una exposició sistèmica augmentada en pacients d'origen asiàtic i per aquest motiu la dosi d'inici recomanada és de 5 mg i està contraindicada la dosi de 40 mg.
  • Nens: no se n’ha establert l'eficàcia. No es recomana administrar-la en menors de 10 anys. En nens i adolescents s’ha observat un increment de la creatinkinassa i dels símptomes musculars després de l’exercici o activitat física.
  

Especialitats	Laboratori // preu (€)
Crestor® 5 mg, 28 comprimits	Astrazeneca Farmaceutica Spain, S.A. // 18,90 €
Crestor® 10 mg, 28 comprimits	Astrazeneca Farmaceutica Spain, S.A. // 25,95 €
Crestor® 20 mg, 28 comprimits	Astrazeneca Farmaceutica Spain, S.A. // 38,92 €

Per a la realització d’aquesta avaluació s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc, i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

1. Fitxa tècnica de Crestor® 5, 10 i 20 mg. Disponible a: https://sinaem4.agemed.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=70244&formato=pdf&formulario=FICHAS

2. US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Crestor®. Label approved on 03/27/2009. Disponible a: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021366s015lbl.pdf

3. US Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Crestor®. Label approved on 03/27/2009. Disponible a: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2003/21-366_Crestor_Statr_P1.pdf i http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2003/21-366_Crestor_Statr_P2.pdf

4. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (Stellar trial). Am J Cardiol 2003;92:152-60

5. Stein EA, Strutt K, Southworth H, Diggle PJ, Miller E et al. Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003; 92:1287-93.

6. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated c-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.

7. The Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet 2010; 375: 132-40.

8. Ridker PM et al. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity c-reactive protein rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 2003;108:2292-7.

9. de Lorgeril M, Salen P, Abramson J, Dodin S, Hamazaki T, Kostucki W, et al. Cholesterol lowering cardiovascular diseases and the rosuvastatin-JUPITER controversy: a critical reappraisal. Arch Intern Med 2010; 170 (12): 1032-6.

10. Bassler D, Briel M, Montori VM, Lane M, Glasziou P, Zhou Q et al. Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA 2010; 303 (12): 1180-7.

11. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG, Cornel JH, et al. Rosuvastatin in older patients with Systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357:2248-61.

12. Gissi-HF investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISS-HF trial): a randomised, double blind, placebo-controled trial. Lancet 2008; 372:1231-9.

13. Association of Crestor (rosuvastatin) with muscle related adverse events - AstraZeneca Canada Inc. 11 de marzo 2005. Disponible a: http://www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/tpd-dpt/crestor2_hpc_e.html

14. FDA Public Health Advisory on Crestor (rosuvastatin). June 2004. Disponible a: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm166321.htm

15. FDA Public Health Advisory for Crestor. June 2005. Disponible a: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PublicHealthAdvisories/ucm051756.htm

16. Zhou Z, Rahme E, Pilote L. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin and atorvastatin for cardiovascular diseases prevention. Am Heart J 2006;151: 273-81.

17. Nacional Institute for Health and Clinical Excellence. Lipid modification. Cardiovascular risk assessment: the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Clinical Guideline 67. May 2008.

18. Lipid-modifying treatment. MeReC Bulletin.2008; 19(3):1-5. Disponible a: http://www.npc.co.uk/ebt/merec/cardio/cdlipds/resources/merec_bulletin_vol19_nº3.pdf