Dictamen

Roflumilast Núm. 4, maig 2012

• PDF del dictamen           PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: Corticoides inhalats, teofil·lina

• Justificació:

  Els estudis realitzats en pacients amb malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) greu associada a bronquitis crònica amb exacerbacions freqüents demostren que l'eficàcia clínica d'aquest fàrmac és dubtosa, atès que la millora en el volum expiratori forçat en un segon (FEV1) observada no és clínicament rellevant i el petit efecte en la reducció de les exacerbacions no es manté més enllà dels 8 mesos de tractament. Pel que fa a la seguretat, no es disposa de dades més enllà d'un any, i alguns dels efectes adversos observats, com ara les alteracions psiquiàtriques, la pèrdua de pes i els suïcidis, són molt preocupants. Aquest fàrmac està sotmès a un pla de riscos per l'Agència Europea del Medicament (EMA).

• Lloc en la terapèutica:

  El tractament farmacològic de l'MPOC ha de ser progressiu, s'ha d'adequar a la gravetat de l'obstrucció i dels símptomes, així com a la resposta del pacient. Els broncodilatadors inhalats (els agonistes beta-2 adrenèrgics i els anticolinèrgics) són la base del tractament simptomàtic en pacients amb MPOC. En els pacients amb MPOC greu i exacerbacions freqüents es pot associar un corticoide inhalat al broncodilatador d'acció perllongada.
  
  A partir dels estudis amb roflumilast s'ha proposat un nou fenotip clínic que englobaria els pacients amb MPOC i símptomes de bronquitis crònica. L'MPOC és una malaltia complexa i heterogènia i és possible que existeixin diferents fenotips clínics amb pronòstics i abordatges terapèutics diferents. Aquests fenotips, actualment en estudi, han de ser validats longitudinalment respecte dels resultats clínics rellevants. No hi ha cap assaig clínic en què el roflumilast es compari amb cap altre fàrmac actiu en aquest subgrup de pacients (MPOC greu-moderada amb símptomes de bronquitis crònica).
  

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  · Tractament de manteniment de l'MPOC greu (FEV1 post-broncodilatador inferior al 50% del normal) associada a bronquitis crònica en pacients adults amb un historial d'exacerbacions freqüents i com a teràpia addicional a un tractament broncodilatador.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  La dosi recomanada és d'un comprimit de 500 micrograms un cop al dia.
  El comprimit s'ha d'ingerir amb aigua i sempre a la mateixa hora. El comprimit es pot prendre amb aliments o sense.

• DADES D'EFICÀCIA

  No s'ha publicat cap estudi respecte a un comparador actiu; en tots els assaigs el roflumilast s'ha comparat amb placebo.

  La indicació aprovada se sustenta en dos estudis pivots (M2-124 i M2-125), amb un total de 3.096 pacients, que presentaven un FEV1 < 50 % del valor teòric, tos crònica i almenys una exacerbació moderada o greu l'últim any. No es va permetre l'ús d'anticolinèrgics d'acció perllongada, ni de corticoides inhalats com a teràpia de manteniment.
  Les variables principals van ser la millora del FEV1 prebroncodilatador respecte al valor basal i de les exacerbacions (moderades, si requerien tractament amb corticoides orals o endovenosos, i greus, si requerien hospitalització o causaven la mort).
  El roflumilast va millorar el FEV1 en 48 ml (IC 95 % 35 ml- 62 ml) respecte a placebo. Aquest valor és inferior al que es considera clínicament rellevant (120 ml) i també inferior a l'observat amb altres principis actius.
  Pel que fa a les exacerbacions, la taxa mitjana d'exacerbacions per pacient i any del roflumilast va ser d'1,142 i per placebo d'1,374 (reducció absoluta del risc [RAR] = 0,232; reducció relativa del risc [RRR]= 16,9 %). Ara bé, cal fer les següents consideracions:
  1. La magnitud de l'efecte és menor del que es considera clínicament rellevant.
  2. En l'anàlisi per protocol de l'assaig M2-124 la diferència en la taxa d'exacerbacions no va ser estadísticament significativa.
  3. En una anàlisi feta per la Food and Drug Administration (FDA), on s'avalua la taxa d'exacerbacions al llarg del temps, s'observa que la disminució que té lloc les primeres setmanes s'atenua a partir de la setmana 28 de tractament, i desapareix a partir de la setmana 36.

  En altres 4 estudis publicats en què es van incloure pacients que no havien tingut exacerbacions ni historial de bronquitis crònica, els resultats del FEV1 van concordar amb els d'estudis anteriorment descrits i, pel que fa a les exacerbacions, no es van observar diferències respecte a placebo.  

• DADES DE SEGURETAT
  

  No es disposa de dades de seguretat en pacients amb MPOC més enllà d'un any.

  Reaccions adverses
  Freqüents (= 1 % a < 10 %): pèrdua de pes, pèrdua de gana, insomni, cefalea, diarrea, nàusees, dolor abdominal.
  Poc freqüents: (de = 0,1% a < 1%): hipersensibilitat, ansietat, tremolor, vertigen, mareig, palpitacions, gastritis, vòmits, reflux gastroesofàgic, dispèpsia, granellada, espasmes musculars i debilitat, miàlgia, mal d'esquena, malestar, astènia, fatiga.
  Rares: (de =0,01% a < 0,1%): ginecomàstia, depressió, nerviosisme, disgèusia, infeccions del tracte respiratori (excloent-hi pneumònia), hematoquèssia, restrenyiment, augment de la GGT i AST i de la CPK en sang, urticària.

  En els assaigs clínics s'ha observat una major incidència d'alteracions psiquiàtriques respecte a placebo (ansietat, depressió, insomni). També s'han declarat 5 casos de suïcidi amb roflumilast per la qual cosa el suïcidi s'ha considerat com un risc potencial i no es recomana el tractament amb roflumilast en pacients amb antecedents de depressió associats amb ideacions o comportaments suïcides.
  Un efecte advers observat, especialment preocupant, és la pèrdua de pes, ja que en pacients amb MPOC està associada a un mal pronòstic de la malaltia.

  Pla de riscos de l'Agencia Europea del Medicament
  Inclou l'avaluació de:
  - Ús en pacients fora d'indicació: pacients asmàtics, pacients amb MPOC sense exacerbacions freqüents, MPOC no associada a bronquitis crònica, FEV1 > 50 %, pacients amb dèficit d'alfa 1 antitripsina.
  - Riscs importants identificats: pèrdua de pes, alteracions psiquiàtriques (insomni, depressió, nerviosisme, ansietat).
  - Riscs importants potencials: tumors malignes, infeccions, vasculitis mesentèrica/colitis isquèmica, seguretat cardíaca, suïcidis, diarrea greu, ginecomàstia, intolerància permanent en poblacions amb alta exposició al fàrmac.

  Contraindicacions
  Hipersensibilitat a roflumilast o a algun dels seus excipients (conté lactosa).
  Insuficiència hepàtica moderada o greu (classe B o C, segons l'escala Child-Pugh).

  Precaucions
  · Roflumilast no està indicat com a medicament de rescat per a l'alleujament dels broncospasmes aguts.
  · S'ha observat una pèrdua de pes associada a l'ús de roflumilast. Als pacients amb un pes inferior al normal se'ls ha de pesar en cada visita. S'aconsella que es facin una revisió regular del pes. En cas d'una pèrdua de pes clínicament rellevant i sense explicació s'ha d'interrompre el tractament amb roflumilast i fer un seguiment del pes del pacient.
  · A causa de la falta d'experiència del tractament amb roflumilast, no s'ha d'iniciar o s'ha d'interrompre el tractament en el cas de pacients amb malalties immunològiques greus (ex. infecció per VIH, esclerosi múltiple, lupus eritematós, leucoencefalopatia multifocal progressiva), malalties infeccioses agudes i greus, de pacients oncològics (excepte pacients amb carcinoma de cèl·lules basals), o de pacients tractats amb medicaments com ara immunosupressors (ex.: metotrexat, azatioprina, infliximab, etanercept, o corticoides orals presos durant un temps prolongat, excepte els corticosteroides sistèmics d'acció curta). L'experiència en pacients amb infeccions latents, com ara tuberculosi, infecció viral per herpes i herpes zòster, és limitada.
  · No s'ha estudiat l'ús de roflumilast en pacients amb insuficiència cardíaca congestiva (graus III i IV, segons la New York Heart Association [NYHA]) i, per tant, no es recomana el tractament en aquest tipus de pacients.
  · L'ús de roflumilast està associat amb un increment en el risc de patir trastorns psiquiàtrics com ara insomni, ansietat, nerviosisme i depressió. En els assaigs clínics s'han observat casos d'ideació i comportament suïcida, que inclouen el suïcidi dut a terme. Per tant, s'han d'avaluar acuradament els beneficis i riscos en el cas de pacients amb símptomes psiquiàtrics a l'inici del tractament o previs a aquest o en el de pacients amb tractaments concomitants amb altres medicaments que poden causar alteracions psiquiàtriques esperades. El roflumilast no està recomanat en pacients amb un historial de depressió associat a ideació o comportament suïcida.
  · Les reaccions adverses com són diarrea, nàusees, dolor abdominal i mal de cap es produeixen principalment durant les primeres setmanes de tractament i en la majoria dels casos es resolen amb la continuïtat del tractament. En cas d'observar una intolerància persistent s'ha de tornar a avaluar el tractament.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  · Estudis clínics d'interacció amb els inhibidors de CYP 3A4 (eritromicina i ketoconazole) han mostrat un augment del 9 % en l'activitat inhibidora total del PDE4. Els estudis amb un inhibidor de CYP1A2, (fluvoxamina) i inhibidors duals de la CYP3A4/CYP1A2 (enoxacina i cimetidina) han mostrat un augment de l'activitat inhibidora total de la PDE4 d'un 59 %, 25 % i 47 %, respectivament. Per tant, l'administració concomitant de roflumilast amb aquests fàrmacs pot portar a un increment de l'exposició i a una intolerància persistent. En aquest cas s'ha de tornar a avaluar la pertinència del tractament.
  · Per contra, l'ús de potents inductors del citocrom P450 (ex.: fenobarbital, carbamazepina, fenitoïna, rifampicina) pot reduir l'eficàcia terapèutica de roflumilast.
  · La coadministració amb la teofil·lina va augmentar un 8 % l'activitat inhibidora de la PDE4. No es recomana el tractament concomitant amb teofil·lina.
  · En un estudi d'interacció amb un anticonceptiu oral que contenia gestodèn i etinilestradiol, l'activitat inhibidora total de la PDE4 va augmentar un 17%.

  Utilització en grups especials
  · Població d'edat avançada (= 65 anys). No requereix ajust de dosi.
  · Insuficiència renal. No requereix ajust de dosi.
  · Insuficiència hepàtica. S'ha d'utilitzar amb precaució en pacients amb insuficiència hepàtica lleu de classe A, segons l'escala Child-Pugh. Els pacients amb insuficiència hepàtica moderada o greu de classe B o C segons l'escala Child-Pugh, no han de prendre roflumilast.
  · Població pediàtrica (= 18 anys). No hi ha dades. Roflumilast no està indicat en aquesta població.
  · Embaràs. No es recomana durant l'embaràs ni en dones amb possibilitat de quedar-se embarassades que no estiguin utilitzant anticonceptius. Els estudis realitzats en animals han mostrat toxicitat reproductiva.
  · Lactància. No s'ha de prendre durant la lactància.
  · Aquest medicament conté lactosa. Els pacients amb intolerància hereditària a galactosa, insuficiència de lactasa Lapp o malabsorció de glucosa o galactosa no han de prendre aquest medicament.
  

  
  

Especialitats	Laboratori // preu (€)
Daxas® 500 mcg, 30 comprimits	Nycomed Gmbh // 57,84 €
Libertek® 500 mcg, comprimits	Nycomed Gmbh // 57,84 €

Bibliografia

1. Sobradillo P, García-Aymerich J, Agustí A. Fenotipos clínicos de la EPOC. Arch Bronconeumol. 2010; 46: 8-11.

2. Fitxa tècnica de Daxas®. Disponible a: https://sinaem4.agemed.es/consaem/ (consultat 9/02/2011).

3. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Daxas®. DCI: roflumilast. EMA/464905/2010. Disponible a URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/001179/WC500095213.pdf (consultat 9/02/2011).

4. Pulmonary-allergy drugs advisory committee meeting. NDA 22-522: Daxas (roflumilast 500 mcg tablets) FDA documents. Disponible a http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM207377.pdf (consultat 8/02/2011).

5. Chong J, Poole P, Leung B, Black PN. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 5. Art. No.: CD002309. DOI: 10.1002/14651858.CD002309.pub3.

6. Caverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM Martínez FJ for the M”-124 and M2-125 sudy group. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 685-694.

7. Caverley PM, Sánchez-Toril F, McIvor A, Teichmann P, Bredenbroeker D y Fabbri LM. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 154-161.

8. Fabbri LM, Caverley PM, Izquierdo-Alonso JL, Bundschuch, Brose M, Martínez FJ, Rabe KF for the M2-127 and M2-128 study groups. Roflumilast in moderate-to-sever chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 695-703.

9. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Daxas® conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product to be implemented by the member states (anexo IV) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Conditions_imposed_on_member_states_for_safe_and_effective_use/human/001179/WC500095210.pdf

10. Grupo de Trabajo de la Guía de práctica clínica sobre atención integral al paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Desde la atención primaria a la especializada. Sociedad Española de Medicina de Familia (SemFYC) y Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR); 2010.

11. NICE clinical guideline 101 Chronic obstructive pulmonary disease. Disponible a http://www.nice.org.uk/CG101

12. FDA approves new drug to treat chronic obstructive pulmonary disease. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm244989.htm (consultat el 02/03/2011)