Dictamen

Ranolazina Núm. 10, desembre 2010

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: Betablocadors i antagonistes del calci

• Justificació:

  La ranolazina només està autoritzada com a tractament afegit a altres antianginosos i només s’ha comparat a placebo mostrant una eficàcia molt insignificant en temps de tolerància del pacient en la prova d’esforç (guany de 24 segons de mitjana respecte al placebo). No ha demostrat cap benefici en reducció de morbimortalitat. Encara que la ranolazina té una bona tolerància a la dosi autoritzada, és preocupant el risc que té de prolongar l’interval QT, l’elevat potencial d’interaccionar amb altres fàrmacs i l’increment de reaccions adverses en pacients ancians o amb pes baix. La modesta eficàcia en el fet de prevenir episodis d’angina no compensa el risc d’efectes adversos, i la pauta i el preu no aporten avantatges.

• Lloc en la Terapèutica:

  En pacients amb angina estable els betablocadors són de primera elecció. Si no es controlen els símptomes es pot afegir un calciantoagonista i/o un nitrat d’alliberament prolongat. La ranolazina no s’ha comparat amb cap altre fàrmac antianginós, només amb placebo i afegit a un tractament de base infradosificat mostrant una eficàcia molt modesta i sense millorar el perfil de seguretat. Per tant, recomanem seguir utilitzat la combinació de fàrmacs antianginosos de primera línia.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Tractament complementari de pacients simptomàtics amb angina de pit estable que siguin intolerants o que no es controlin adequadament amb les teràpies antianginoses de primera línia (com betablocadors i/o antagonistes del calci).

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  La dosi inicial recomanada és de 375 mg dues vegades al dia. Després de 2-4 setmanes cal augmentar la dosi a 500 mg i segons la resposta del pacient, es pot augmentar addicionalment fins a una dosi màxima recomanada de 750 mg dues vegades al dia.
  Els comprimits s'han d'empassar sencers. Es poden prendre amb aliments o sense.

• DADES D'EFICÀCIA

  La principal evidència de l’eficàcia de la ranolazina prové d’un assaig clínic on es comparava afegida a tractament antianginós de base a dosis baixes (180 mg de diltiazem, 50 mg de atenolol o 5 mg d’amlodipina) durant 12 setmanes de tractament. La variable principal era el temps que el pacient tolerava la prova d’esforç mostrant diferències respecte a placebo de 24 segons amb les dues dosis de ranolazina que es van estudiar; no es van trobar diferencies estadísticament significatives en el temps fins a presentar isquèmia en l’ECG durant la prova d’esforç.

  En un altre assaig clínic de 6 setmanes de durada s’avaluava l’efecte sobre el nombre d’episodis d’angina setmanals en pacients ja tractats amb amlodipina 10 mg i hi va haver diferències estadísticament significatives respecte a placebo però de rellevància clínica insignificant (3,3 episodis setmanals amb placebo respecte de 2,9 amb ranolazina, p=0,028).

  Un assaig clínic en síndrome coronària aguda no va trobar cap efecte en morbimortalitat cardiovascular.  

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  Els efectes adversos més freqüents van ser dosis-dependents: mareigs, restrenyiment, nàusees i cefalees. Els pacients majors de 75 anys o amb pes baix (= 60 Kg) presentaven una major incidència d’efectes adversos.

  La ranolazina pot allargar l’interval QT de forma dosi dependent també si s’administra amb altres fàrmacs que potencialment també ho fan i per possibles interaccions. Per aquest motiu, no s’ha autoritzat la dosi de 1g/12h que va ser la més estudiada en assaigs clínics.

  Contraindicacions
  - Hipersensibilitat al principi actiu o a algun dels excipients.
  - Insuficiència renal greu (aclariment de creatinina < 30 ml/minut)
  - Insuficiència hepàtica moderada o greu.
  - Administració concomitant d'inhibidors potencials del CYP3A4 (per exemple: suc d’aranja, itraconazol, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, inhibidors de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, nefazodona).
  - Administració concomitant de antiarítmics de classe I (per exemple: quinidina) o classe III (per exemple: dofetilida, sotalol) diferents de l’amiodarona.

  Precaucions
  Fàrmacs o situacions que poden augmentar l'exposició a ranolazina:
  - Administració concomitant d'inhibidors moderats del CYP3A4: diltiazem, fluconazol, eritromicina...
  - Administració concomitant d'inhibidors de la glicoproteïna P (P-gp): verapamil, ciclosporina, quinidina...
  - No s'ha avaluat el potencial d'inhibició del CYP2B6, per la qual cosa es recomana prudència durant l'administració concomitant de, per exemple, bupropió efavirenz i ciclofosfamida.
  - Insuficiència hepàtica lleu.
  - Insuficiència renal de lleu a moderada (aclariment de creatinina entre 30 i 80 ml/minut.
  - Persones d'edat avançada.
  - Pacients amb pes baix (= 60kg)
  - Pacients amb ICC moderada a greu (classes III-IV de la NYHA)
  El risc que l'exposició augmentada produeixi reaccions adverses en aquests diferents subgrups és major en pacients amb absència d'activitat del CYP2D6 (metabolitzadors lents, ML) que en subjectes amb capacitat metabòlica del CYP2D6 (metabolitzadors ràpids, MR). Les precaucions anteriorment indicades estan basades en el risc observat en un pacient ML del CYP2D6 i s'han de seguir quan es desconeix l'estat del pacient respecte al CYP2D6. La necessitat de seguir aquestes precaucions és menor en pacients MR del CYP2D6. Si s'ha determinat o se sap que el pacient és MR del CYP2D6, ranolazina es pot utilitzar amb prudència en aquest pacient encara que presenti una combinació de diversos dels factors de risc anteriorment indicats.

  Prolongació de l'interval QT: la ranolazina ha mostrat prolongació de l'interval QT dosi dependent, per la qual cosa no s'han d'utilitzar dosis majors de 1 g/12 h. La ranolazina s'ha d'evitar en pacients amb prolongació QT coneguda (inclosa síndrome QT allargat congènit, hipopotassèmia no corregida), història coneguda de taquicàrdia ventricular i pacients que prenen altres fàrmacs que poden allargar l'interval QT, com antiarítmics classe IA (quinidina) i classe III (dofetilida, sotalol) i antipsicòtics (tioridazida, ziprasidona).

  Interaccions amb aliments i medicaments
  Interaccions amb aliments
  Es poden prendre amb aliments o sense.

  Interaccions amb medicaments
  • Efectes d'altres medicaments sobre la ranolazina
  - Els inhibidors del CYP3A4 i els inhibidors de la P-gp eleven les concentracions plasmàtiques de ranolazina. Pot ser que sigui necessari reduir la dosi de ranolazina.
  - Els inductors del CYP3A4 (per exemple: rifampicina, fenitoïna, fenobarbital, carbamazepina, hipèric o herba de Sant Joan) poden disminuir les concentracions de ranolazina i per tant, s'ha d'evitar el tractament concomitant.
  - Els inhibidors del CYP2D6 (per exemple: paroxetina) poden elevar les concentracions plasmàtiques de ranolazina, ja que la ranolazina es metabolitza parcialment pel CYP2D6.
  • Efecte de la ranolazina sobre altres medicaments
  - La ranolazina és un inhibidor de moderat a potent de la P-gp i un inhibidor feble del CYP3A4 i pot elevar les concentracions plasmàtiques de substrats de la P-gp o del CYP3A4.
  - Les dades disponibles suggereixen que la ranolazina és un inhibidor feble del CYP2D6. L'exposició als substrats del CYP2D6 (per exemple: antidepressius tricíclics i antipsicòtics) pot augmentar durant l'administració concomitant de ranolazina, per la qual cosa es pot haver de reduir la dosi d'aquests medicaments.
  - No s'ha avaluat el potencial d'inhibició del CYP2B6. Es recomana prudència durant l'administració concomitant de ranolazina amb substrats del CYP2B6 (per exemple: bupropió, efavirenz, ciclofosfamida).
  - Digoxina. En l'administració conjunta s'ha notificat un augment en les concentracions plasmàtiques de digoxina. Per tant, es recomana monitorar els nivells de digoxina.

  Utilització en grups especials
  Embaràs: no hi ha dades suficients sobre la seva utilització, de manera que no s'ha d'utilitzar excepte si fos clarament necessari.
  Lactància: es desconeix si s'excreta en la llet materna, de manera que no s'ha d'utilitzar durant la lactància.
  Dones: l'efecte sobre la freqüència de l'angina i la tolerància a l'exercici va ser considerablement menor en dones que en homes. En l'estudi CARIS la millora en la prova d'esforç en dones va ser un 33% de l'efecte obtingut en homes a la dosi de 1 g/12 h. En l'estudi ERICA on la variable principal va ser la freqüència dels atacs d'angina, la mitjana de reducció setmanal d'atacs d'angina va ser 0,3 per a dones i 1,3 per a homes.
  Persones d'edat avançada, amb insuficiència renal i amb pes baix: en general, les reaccions adverses es van produir amb major freqüència en pacients d'edat avançada i en pacients amb insuficiència renal.
  Reaccions adverses que es van produir amb major freqüència en pacients de = 75 anys que en < 75 anys: restrenyiment, nàusees, hipotensió i vòmits.
  Reaccions adverses que es van produir amb major freqüència en pacients amb insuficiència renal lleu o moderada comparats amb pacients amb funció renal normal: restrenyiment, mareigs i nàusees.
  Reaccions adverses que es van produir amb major freqüència en pacients amb baix pes = 60 kg comparat amb pacients amb > 60kg: nàusees, vòmits i hipotensió.
  Nens i adolescents: no s'han estudiat els paràmetres farmacocinètiques de la ranolazina en la població pediàtrica (menors de 18 anys).
  Insuficiència renal: la funció renal disminueix amb l'edat i, per tant, durant el tractament amb ranolazina és important controlar la funció renal a intervals de temps regulars.
  

  Conducció de vehicles: no s'han fet estudis sobre la capacitat per conduir vehicles i utilitzar màquines. La ranolazina pot provocar mareigs i visió borrosa que poden afectar la capacitat per conduir i utilitzar màquines.
  

Especialitats	Laboratori // preu (€)
Ranexa® 375 mg 60 comp. alliberament perllongat	Laboratorios Menarini S.A. // 77,27 €
Ranexa® 500 mg 60 comp. alliberament perllongat	Laboratorios Menarini S.A. // 77,27 €
Ranexa® 750 mg 60 comp. alliberament perllongat	Laboratorios Menarini S.A. // 77,27 €

Per a la realització d’aquesta avaluació s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc, i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

1. Fitxa tècnica de RANEXA® (Laboratorios Menarini S.A.). Disponible a: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000805/WC500045937.pdf (consultada: octubre 2010)

2. Effects of Ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercice tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. A randomized controlled trial. Chaitman BR et al. for the combination assessment of ranolazine in stable angina (CARISA) investigators. JAMA 2004;:291 (3):309-16

3. Regional Drug and Therapeutics Centre Wolfson Unit, Claremont Place, Newcastle upon Tyne. Disponible a: http://www.nyrdtc.nhs.uk/docs/nde/NDE_94_Ranolazine.pdf (consultada: octubre 2010)

4. Antianginal efficacy of ranolzine when added to treatment with amlodipino: The ERICA (Efficacy of Ranolazine inChronic Angina) tiral. Stone PH et al for the ERICA investigators. Journal of the American College of Cardiology 2006;48:566-75

5. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. Chaitman BR et al. and MARISA investigators. Journal of the American College of Cardiology 2004;43:1375-82

6. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. Morrow DA et al. JAMA 2007;297(16):1775-83

7. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Ranexa® (Ranolazina) EMEA/CHMP/30876/2008. Disponible a: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000805/WC500045942.pdf (consultada: octubre 2010)

8. Ranexa aprroval letter FDA. Disponible a: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021526s012lbl.pdf (consultada: octubre 2010)

9. Ranolazine: new drug. Stable angina: not worth the risk. Prescrire International 2009;18(102):148-7