Dictamen

Àcid nicotínic/laropiprant Núm. 4, novembre 2009

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: Estatines

• Justificació:

  No hi ha dades d’eficàcia de reducció de la morbimortalitat de l’associació d’àcid nicotínic AM/laropiprant, en pacients amb dislipèmia mixta o hipercolesterolèmia primària.
  Només es disposa de dades d’eficàcia de dos assaigs clínics d’aquesta combinació; respecte d’àcid nicotínic o placebo i de l’altres estatines, que van mostrar una reducció dels valors de C-LDL. Els resultats publicats no permeten conèixer si l’eficàcia d’afegir a una estatina l’associació d’àcid nicotínic AM/laropiprant, és menor, igual o superior a incrementar l’estatina a les dosis recomanades segons les reduccions desitjades de C-LDL. No es disposa de dades de seguretat de l’associació a llarg termini i el cost és molt superior a les estratègies terapèutiques considerades de primera línia.

• Lloc en la Terapèutica:

  En pacients amb dislipèmia mixta o hipercolesterolèmia primària, s’hauria de seguir emprant aquells fàrmacs hipocolesteriolemiants que ha mostrat reduir la morbimortalitat cardiovascular d’aquests pacients, com són: les estatines (incrementant-ne les dosis segons l’objectiu terapèutic) i els fibrats, i dels quals es disposa d’una maior experiència d’ús i que presenten un menor cost.
  

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  L’àcid nicotínic AM/laropiprant està indicat per al tractament de la dislipèmia, especialment en els pacients amb dislipèmia combinada mixta (caracteritzada per unes concentracions elevades de colesterol LDL i de triglicèrids i per unes concentracions baixes de colesterol HDL) i en els pacients amb hipercolesterolèmia primària (heterozigòtica familiar o no familiar).
  L’àcid nicotínic AM/laropiprant s’ha d’emprar en combinació amb inhibidores de l’HMG-CoA reductasa (estatines) quan l’efecte hipocolesteromiant aconseguit amb aquests fàrmacs és insuficient. Només es podria emprar en monoteràpia, en pacients en els quals els inhibidors de l’HMG-CoA reductasa no són tolerats o no estan indicats.
  Durant el tractament s’ha de seguir la dieta i altres tractaments no farmacològics (p.ex., exercici, reducció de pes...).

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  La dosi inicial és d’un comprimit (1.000 mg d’àcid nicotínic AM i 20 mg de laropiprant) un cop al dia via oral. Després de quatre setmanes, es recomana incrementar fins a dosis de manteniment de 2.000 mg/40 mg en forma de dos comprimits (de 1.000 mg/20 mg cada un) un cop al dia.
  Els comprimits s’han d’ingerir sencers, amb aliments, a la nit o a l’hora d’anar a dormir.

• DADES D'EFICÀCIA

  Encara que s’han observat beneficis modestos de l’àcid nicotínic en monoteràpia en forma no retardada de reducció de la incidència d’infart de miocardi (IM) recurrents no mortals, en pacients amb antecedents d’IM, i altres estudis amb limitacions metodològiques de l’àcid nicotínic en monoteràpia o en combinació amb altres fàrmacs (resines o estatines) han mostrat un cert efecte favorable sobre l'aterosclerosi, frenant l’evolució i produint la regressió de les lesions en alguns casos, i la incidència de complicacions cardiovasculars com a variables secundàries, no es disposa de dades d’eficàcia de reducció de morbimortalitat de l’associació d’àcid nicotínic AM/laropiprant.

  Les dades d’eficàcia de l’associació d’àcid nicotínic AM/laropiprant provenen de la documentació presentada per l’autorització a l’EMEA (doc. ref.: EMEA/348364/2008)2 i de les publicacions dels principals resultats de dos assaigs clínics.

  Només es disposa d’un assaig clínic aleatori, comparat amb simvastatina, de doble cegament, de 12 setmanes de durada, en pacients amb hipercolesterolèmia primària o dislipèmia mixta. Es comparen 7 branques de tractament: àcid nicotínic AM 1g + laropiprant + 10, 20 o 40 mg de simvastatina, respecte d’àcid nicotínic AM 1 g + laropiprant sol, o tres dosis de simvastatina de 10,20 i 40 mg. Totes les dosis de tots els fàrmacs es doblaven a partir de la setmana 4 fins a la 12, excepte les 2 branques de tractament iniciades a 40 mg de simvastatina.
  L’objectiu principal era la reducció del percentatge del C-LDL.
  Es va observar una reducció del C-LDL en l’associació d’àcid nicotínic AM 1.000 mg + laropiprant + simvastatina del -47.9% (IC 95% de -50.0 a -45.8), una reducció per a l’associació d’àcid nicotínic AM 1.000 mg + laropiprant del -13,6% (IC 95% de -20.3 a -13.69), i per a simvastatina en monoteràpia del -37.0% (IC95% de -39.1 a -35.0). La diferència en la reducció del C-LDL va ser estadísticament significativa favorable a l’àcid nicotínic AM 2.000 mg + laropiprant + simvastatina tant davant de l’associació d’àcid nicotínic AM 2.000 mg + laropipran (-30,9%: IC 95% de -34,4.a -27,3), com davant de l’anàlisi conjunt de las diferents dosis de simvastatina (-10,8%; IC 95% de -13,2 a -8,4). Una limitació d’aquest estudi és que no es disposa dels resultats de les diferents dosis de simvastatina en monoteràpia, ni de les dades comparatives entre l’associació d’àcid nicotínic AM + laropiprant i la simvastatina.

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  Només hi ha dades de seguretat a curt termini. Les reaccions adverses van ser en general lleus i passatgeres. Les sufocacions han estat l’efecte advers descrit més freqüent (12,3 %) i va ser motiu de retirada de la medicació en els assaig clínics del 7,2 % dels pacients.
  S’han notificat reaccions d’hipersensibilitat en < 1 % dels pacients.
  S’han descrit increments de les transaminases (valors d’AST i/o ALT = 3 vegades els valors normals) en un 1% dels pacients tractats amb àcid nicotínic AM/laropiprant amb o sense una estatina. Aquests augments van ser generalment asimptomàtics.
  S’ha observat un increment clínicament rellevant de la CK (valors = 10 X LSN) en el 0,3 %.
  S’han notificat elevacions de la glucosa en dejú (increment mitjà d’aproximadament 4 mg/dl), i en els pacients diabètics s’ha descrit un augment mitjà de l’HbA1c del 0,2 %.
  Uns altres valors analítics anormals notificats han estat els increments de l’LDH, àcid úric, bilirubina total, amilasa, reduccions del fòsfor i del recompte de plaquetes (canvi mitjà de -14,0 %).

  Contraindicacions i precaucions
  · Hipersensibilitat als principis actius o a algun dels excipients.
  · Disfunció hepàtica important o inexplicable.
  · Úlcera pèptica activa.
  · Sagnat arterial.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  L’ús simultani de begudes alcohòliques o begudes calentes pot potenciar les sufocacions.
  · Efectes de l’àcid nicotínic sobre altres medicaments
  Pot potenciar l’efecte de medicaments que bloquegen els ganglis i de medicaments vasoactius (nitrats, antagonistes del calci i dels receptors adrenèrgics i produir hipotensió postural.
  Increment l’AUC i de la Cmáx de l’àcid de simvastatina (la forma activa de la simvastatina).
  · Efectes d’altres medicaments sobre l’àcid nicotínic
  Els segrestadors d’àcids biliars poden reduir la biodisponibilitat de l’àcid nicotínic, es recomana administrar àcid nicotínic AM/laropiprant, 1 hora abans o 4 hores després de l’administració d’aquests fàrmacs.
  L’àcid nicotínic pot produir reaccions de falsos positius en l’anàlisi de glucosa en orina si s’usa una solució de sulfat de coure (reactiu de Benedict).
  · Efectes de laropiprant sobre altres medicaments
  S’han descrit increments del doble de la concentració plasmàtica del hidroximidazolam, metabòlit actiu de midazolam, en afegir Tradaptive® en pacients en tractament amb midazolam.

  Utilització en grups especials
  · Embaràs. No hi ha dades sobre la utilització concomitant d’àcid nicotínic i laropiprant en dones embarassades.
  · Lactància. No s’ha realitzat cap estudi amb àcid nicotínic AM/laropiprant en animals ni en humans en període de lactància.
  · Pacients d’edat avançada. No cal ajustar la dosi en els pacients d’edat avançada.
  · Pacients pediàtrics. No s’ha establert la seguretat ni l’eficàcia de àcid nicotínic AM/laropiprant en pacients pediàtrics, per tant, no està recomanat per a aquest grup d’edat.
  · Pacients amb insuficiència hepàtica o renal. No s’ha estudiat l’ús de àcid nicotínic AM/laropiprant en els pacients amb insuficiència hepàtica o renal. Ácid nicotínic AM/laropiprant està contraindicat en els pacients amb disfunció hepàtica important o inexplicable. S’ha d’emprar amb precaució en els pacients amb insuficiència renal perquè l’àcid nicotínic i els seus metabòlits s’excreten per via renal. a.
  

Especialitats	Lab.//preu
Tredaptide® 1000 mg/ 20 mg 28 comprimits	Merck Sharp Dohme // 25,79 €
Tredaptide® 1000 mg/ 20 mg 56 comprimits	Merck Sharp Dohme // 25,79 €

Aquesta avaluació ha estat revisada per la Fundació Institut Català de Farmacologia (FICF) i per la l'Agència d'Avaluació de Tecnologia i Recerques Mèdiques (AATRM).
Per a la seva realització s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, País Basc, Institut Català de la Salut, Aragó i Navarra.

Bibliografia

1. Fitxa tècnica d'àcid nicotínic/laropiprant. Laboratori Merck Sharp & Dohme Ltd 2.008.

2. Scientific discussion. CHMP assessment report for tredaptive. Doc. Ref.:EMEA/348364/2008. Disponible a: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/tredaptive/H-889-en6.pdf

3. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, Friedewald W. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol. 1986; 8:1245-1255.

4. Carlson LA. Nicotinic acid: the broad spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Intern Med 2005; 258:94-114.

5. MacCubbin D et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract. 2008; 62(12):1959-70.

6. Gleim et al. Efficacy and safety profile of coadministered ER niacin/laropiprant and simvastatin in dyslipidaemia. Br J Cardiol 2009; 16:90–7.