Dictamen

Liraglutida Núm. 10, octubre 2011

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: Metformina+Sulfonilurea; Metformina+Sulfonilurea+Insulina o 3r fàrmac oral (pioglitazona)

• Justificació:

  La liraglutida és la segona agonista del GLP-1 després d’exenatida. Només està indicada en associació amb un altre fàrmac. En teràpia doble té una eficàcia similar a la glimepirida i superior a rosiglitazona i sitagliptina. En teràpia triple és lleugerament superior a glargina i exenatida, amb diferències clínicament poc rellevants. No es disposa de dades d’eficàcia sobre morbimortalitat ni de seguretat a llarg termini. S’injecta per via subcutània un cop al dia.

  El percentatge d’abandonaments per efectes adversos amb liraglutida és superior al d’altres antidiabètics. Els efectes adversos més freqüents són els gastrointestinals, dosi-dependents i que solen disminuir progressivament a partir de la 4a setmana de tractament. La taxa de reaccions per hipersensibilitat de la liruglutida és més elevada que amb altres fàrmacs. El pla de riscos de l’EMA per a liraglutida recomana ampliar la recerca sobre la seguretat a llarg termini, especialment, respecte de les crisis cardiovasculars, neoplàsies, trastorns immunitaris i tiroïdals, pancreatitis i en pacients amb insuficiència renal o trastorns hepàtics.

• Lloc en la Terapèutica:

  L’associació de 1ª línia en el tractament de la DM2 –si el control és insuficient amb canvis sobre els estils de vida i metformina- és metformina+sulfonilurea. En cas de contraindicació o intolerància a un dels dos o si cal un 3r fàrmac per manca de control, s’ha de valorar d’afegir un altre antidiabètic oral, insulinitzar o afegir un agonista del GLP-1.

  Liraglutida en teràpia doble es considera restringida a casos remots en què hi hagi contraindicació o intolerància a gairebé tots els fàrmacs antidiabètics. En teràpia triple pot tenir un lloc en terapèutica en els pacients amb un IMC = 30 kg/m2, una obesitat molt limitant o que comporta problemes mèdics addicionals. Calen estudis que avaluïn l’impacte sobre la mortalitat i les complicacions macrovasculars i microvasculars i tenir més dades de seguretat a llarg termini.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Liraglutida està indicat en el tractament de persones adultes amb diabetis mellitus tipus 2 en combinació amb:
  - Metformina o una sulfonilurea, en pacients amb un control glucèmic insuficient tot i haver rebut la dosi màxima tolerada de metformina o sulfonilurea en monoteràpia.
  - Metformina i una sulfonilurea, o metformina i una tiazolidindiona, en pacients amb un control glucèmic insuficient tot i la teràpia doble.

  La seva prescripció requereix validació.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  La dosi inicial és de 0,6 mg al dia. Transcorreguda almenys una setmana, s'ha d'incrementar la dosi a 1,2 mg i, segons la resposta clínica, almenys una setmana després, és possible augmentar la dosi a 1,8 mg. No es recomanen dosis diàries superiors a 1,8 mg.
  Liraglutida s’injecta per via subcutània un cop al dia, a diferència de l’exenatida que s’ha d’injectar dos cops al dia.

• DADES D'EFICÀCIA

  En teràpia doble, liraglutida (0,6, 1,2 i 1,8 mg/d) es va comparar amb rosiglitazona a dosi baixa (4 mg/d), ambdues associades a glimepirida (4 mg/d) en l’estudi LEAD-1. La reducció dels nivells plasmàtics d’HbA1C va ser més gran en el grup amb liraglutida 1,2 i 1,8 (-1,1%) front al grup amb rosiglitazona (-0,4%; p < 0,0001).

  Liraglutida (0,6, 1,2 i 1,8 mg/d) es va comparar amb glimepirida (4 mg/d), associades ambdues a metformina (2 g/d), en l’estudi LEAD-2. La reducció dels nivells plasmàtics d’HbA1C va ser similar en els grups amb liraglutida (1,2 i 1,8 mg) i glimepirida (-1%).12 Liraglutida (1,2 i 1,8 mg/d) també es va comparar respecte de glimepirida (8 mg/d) en l’estudi LEAD-3 però en monoteràpia, amb reduccions de l’HbA1C de -0,84, -1,14 i -0,5% (p < 0,0001); és a dir, liraglutida va ser superior a glimepirida en monoteràpia però no quan es van associar amb metformina.

  Liraglutida (1,2 i 1,8 mg/d) es va comparar amb sitagliptina (100 mg/d) en combinació amb metformina (= 1,5 g/d)16 en un tercer estudi en teràpia doble de disseny obert i amb reduccions de l’HbA1C de -1,24, -1,5 i -0,9% (p < 0,0001 per a la dosi d’1,8 mg).

  En teràpia doble, no s’ha comparat liraglutida quant a metformina, totes dues amb una sulfonilurea.

  En teràpia triple, l’estudi LEAD-4 va comparar liraglutida (1,2 i 1,8 mg/d) respecte de placebo, amb metformina (2 g/d) i rosiglitazona (8 mg/d), amb reduccions de l’HbA1C de -1,5% i -0,5% (p < 0,0001). L’estudi LEAD-5 va comparar liraglutida (1,8 mg/d) amb insulina glargina (100 UI/ml) i placebo. Els tres grups van rebre també metformina (2 g/d) i glimepirida (4 mg/d). Les reduccions de l’HbA1C van ser de -1,3%, -1,1% i -0,2%, la diferència entre liraglutida i glargina va ser estadísticament significativa (p=0,0015) però de poca rellevància clínica i, a més, el tractament amb glargina va ser obert amb una dosi ajustada a la glucèmia de cada pacient.

  Liraglutida (1,8 mg/d) es va comparar amb exenatida (10 mcg dos cops al dia) en teràpia doble (o triple amb metformina i/o sulfonilurea) en l’estudi LEAD-6, amb disseny obert. Les reduccions dels nivells d’HbA1C van ser estadísticament diferents però de poca rellevància clínica (-1,1% vs -0,8%; p < 0,0001).

  Respecte del pes corporal dels pacients, liraglutida va disminuir–lo (entre -0,2 i -3,4 kg) en tots els assaigs clínics llevat d’un grup amb liraglutida 1,2 mg (+0,3 kg). De mitjana, el pes va augmentar entre els pacients tractats amb glimepirida, rosiglitazona, glargina i placebo, mentre que va reduir-se amb sitagliptina i exenatida. La reducció de pes va ser significativament més gran en els grups amb liraglutida; les diferències de pes entre els grups van oscil·lar entre 1,8 i 3,4 kg (0,3 kg en l’assaig quant a exenatida). En l’estudi LEAD-3, la pèrdua de pes a les 26 setmanes es va mantenir a les 52 setmanes, i va ser més important en els pacients amb nàusees durant més de 7 dies (3,2-3,4 kg) que ens els pacients amb nàusees durant menys de 7 dies (1,8-2,3 kg).  

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  En els assaigs clínics disponibles, es va registrar un major percentatge d’abandonaments per efectes adversos en els pacients amb liraglutida (2-15%) respecte de placebo (1-3%) i d’altres antidiabètics, (2-6%) excepte en el cas d’exenatida (13%). No obstant això, van ser semblant el % d’abandonaments per qualsevol causa (9-52% vs 6-39%) i la incidència d’efectes adversos greus (3-7% vs 3-7%). Quant al total d’efectes adversos amb liraglutida, són semblants respecte d’exenatida (75 vs 79%) però superiors respecte de sitagliptina (66-73% vs 58%).

  Els efectes adversos més freqüents són els gastrointestinals (nàusees 11-29%, vòmits 4-12%, diarrea 7-19%, restrenyiment, dolor abdominal i dispèpsia 3-6%), normalment d’intensitat lleu-moderada, dosidependents, més freqüents a l’inici del tractament ja que solen disminuir progressivament a partir de la 4a setmana de tractament.

  A diferència d’exenatida, liraglutida no s’ha associat fins ara al desenvolupament d’insuficiència renal.

  Liraglutida s’ha associat amb alguns episodis d’hipoglucèmia no greus (3%-27% dels pacients, incidència superior respecte de rosiglitazona 4,3%, similar a glargina 29% i sitagliptina i inferior respecte de glimepirida 17-24% i d’exenatida 34%). També s’ha associat amb casos rars d’hipoglucèmia greu.

  Pel que fa a les pancreatitis, hi ha estudis que l’associen a la diabetis mateixa i altres estudis mostren que la incidència és més elevada amb exenatida i sitagliptina. El nombre de casos notificats de pancreatitis en pacients tractats amb liraglutida (1,6 casos/1.000 pacients-any) no permet treure conclusions sobre la seva causalitat.

  En els assaigs clínics del programa LEAD, s’ha observat un augment dels nivells plasmàtics de calcitonina en pacients tractats amb liraglutida (per sota del límit indicatiu de carcinoma de tiroide) i s’han descrit alguns casos de goll i de càncer de tiroide, especialment en pacients amb antecedents de trastorns tiroïdals.1,2,18,21,22 La taxa d’efectes adversos tiroïdals greus va ser més elevada en els grups amb liraglutida respecte dels de placebo i altres comparadors (5,4, 2,1 i 0,8 casos/1.000 pacients-any.

  El desenvolupament d’anticossos quant a liraglutida es considera baix (< 10%) i no sembla afectar la seva eficàcia i seguretat. No obstant això, la taxa de reaccions per hipersensibilitat –principalment urticària lleu- és més elevada que amb altres comparadors (11,6 vs a 4,4 casos/1.000 pacients-any). Liraglutida no s’ha associat amb problemes cardiovasculars en els assaigs clínics fets tot i que no hi ha dades a llarg termini.

  El pla de riscos de l’EMA per a liraglutida recomana fer-ne un seguiment, ampliar la recerca sobre la seguretat a llarg termini, especialment, la cardiovascular, neoplàsies, trastorns tiroïdals, pancreatitis, immunitaris i en pacients amb insuficiència renal o trastorns hepàtics.

  Contraindicacions
  Hipersensibilitat al principi actiu o a algun dels excipients.

  Precaucions
  - No ha de ser utilitzat en pacients amb diabetis mellitus tipus 1 o per al tractament de la cetoacidosi diabètica.
  - Insuficiència cardíaca congestiva de classe I i II segons la New York Heart Association (NYHA): l'experiència d’ús de liraglutida és limitada. No hi ha experiència en pacients amb insuficiència cardíaca congestiva de classe III i IV segons l’NYHA.
  - Malaltia inflamatòria intestinal i gastroparèsia diabètica: l'experiència d’ús de liraglutida és limitada. No es recomana l'ús de liraglutida en aquests pacients.
  - L'ús d'anàlegs de GLP-1 s'ha associat amb reaccions adverses gastrointestinals transitòries, com nàusees, vòmits i diarrea, i amb un cert risc de pancreatitis tot i que s'han notificat pocs casos de pancreatitis aguda.
  - S'han notificat casos adversos tiroïdals en assaigs clínics que inclouen augment de calcitonina en sang, goll i neoplàsia tiroïdal, especialment, en pacients amb malaltia tiroïdal preexistent.
  - Els pacients als quals s’administra liraglutida en combinació amb una sulfonilurea poden presentar un risc més gran d'hipoglucèmia. És possible disminuir el risc d'hipoglucèmia reduint la dosi de sulfonilurea.
  - S'han notificat signes i símptomes de deshidratació que inclouen l’alteració de la funció renal.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  La liraglutida no es metabolitza pels isoenzims del citocrom P450 i, pràcticament, no té efecte inhibidor sobre aquestes.
  Retarda el buidatge gàstric, i pot alterar l'absorció de medicaments que s'administren conjuntament i reduir-ne les concentracions plasmàtiques o augmentar el temps de concentració màxima.
  Fins ara, no s'han descrit interaccions clínicament significatives en administrar liraglutida conjuntament amb paracetamol, digoxina, lisinopril, griseofulvina, atorvastatina i etinilestradiol/ levonorgestrel.

  Utilització en grups especials
  • Pacients d'edat avançada: (> 65 anys): no cal un ajustament de dosi segons l'edat. L'experiència terapèutica en pacients = 75 anys és limitada.
  • Insuficiència renal: no cal un ajustament de dosi en pacients amb insuficiència renal lleu. L'experiència terapèutica en pacients amb insuficiència renal moderada (aclariment de creatinina 30-59 ml/min) és molt limitada i no hi ha experiència terapèutica en pacients amb insuficiència renal greu (aclariment de creatinina per sota de 30 ml/min). A hores d’ara, no es pot recomanar l'ús de liraglutida en pacients amb disfunció renal moderada i greu.
  • Insuficiència hepàtica: a hores d’ara, l'experiència d'ús de liraglutida en pacients amb qualsevol grau d'insuficiència hepàtica és limitada. No se’n recomana l'ús en pacients amb insuficiència hepàtica lleu, moderada o greu.
  • Població pediàtrica: no està recomanat l'ús de liraglutida en nens menors de 18 anys perquè no hi ha dades sobre seguretat i eficàcia .
  

Especialitats	Laboratori // preu (€)
Victoza® 6 mg / ml solució injectable en ploma precarregada	Novo Nordisk A/S // 138,16 €

Per a la realització d’aquesta avaluació s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc, i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

1. Ficha Técnica de Victoza®. Lab. Novo Nordisk A/S. Disponible a URL: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/victoza/H-1026-PI-es.pdf [consultat 21-1-2010]

2. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Victoza. DCI: liraglutida. EMEA H/C/001026, 2009. Disponible a URL: http://www.emea.europa.eu/index/indexh1.htm [consultat 21-1-2010]

3. National Institute for Health and Clinical Excellence. Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes mellitus - Final appraisal determination. September 2010. Disponible a URL: www.nice.org.uk [consultat octubre 2010]

4. Nuevos tratamientos para la diabetes mellitus tipo 2 ¿Qué aporta el efecto incretina? Bol Ter Andal 2009; 25(2): 5-8

5. National Institute for Health and Clinical Excellence. Type 2 diabetes: newer agents. NICE short clinical guideline 87. May 2009. Disponible a URL: www.nice.org.uk [consultat 21-1-2010]

6. National Institute for Health and Clinical Excellence. Type 2 diabetes. NICE clinical guideline 87. Quick reference guide. May 2009. Disponible a URL: www.nice.org.uk [consultat 21-1-2010]

7. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of diabetes. A national clinical guideline 116. March 2010. Disponible a URL: www.sign.ac.uk [consultat 23-3-2010]

8. Type 2 Diabetes – second and third – line therapies. CADTH Optimal Therapy Newsletter 2010; (october). Disponible a URL: www.cadth.ca [consultat octubre 2010]

9. Ezqurra P, editor. Práctica clínica en la DM2. Análisis crítico de las evidencias por la redGDPS. Barcelona: redGDPS y Elsevier España, S.L., 2011. Disponible a URL: http://www.redgdps.org/ [consultat febrer 2011]

10. Garber A, Henry R, Ratner R, Garcia-Hernandez PA, Rodriguez-Pattzi H, Olvera-Alvarez I et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009; 373(9662): 473-81

11. Marre M, Shaw J, Brändle M, Bebakar WM, Kamaruddin NA, Strand J et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med 2009; 26(3): 268-78

12. Nauck M, Frid A, Hermansen K, Shah NS, Tankova T, Mitha IH et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care 2009; 32(1): 84-90

13. Zinman B, Gerich J, Buse JB, Lewin A, Schwartz S, Raskin P et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD) Diabetes Care 2009; 32(7): 1224-30

14. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, Sethi BK, Lalic N, Antic S et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia 2009; 52(10): 2046-55

15. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009; 374(9683): 39-47

16. Pratley RE, Nauck M, Bailey T, Montanya E, Cuddihy R, Filetti S et al. 1860-LIRA-DPP-4 Study Group. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet 2010; 375: 1447-56

17. Liraglutide. New Drug Evaluation 2009; (96). Disponible a URL: www.nyrdtc.nhs.uk [consultat 21-1-2010]

18. “Avis de la Commission – Victoza”. HAS – Commission de la transparence 2009; (2 décembre): 1-24

19. Buse JB, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Chang CT, Xu Y et al. Liraglutide Effect Action in Diabetes-6 Study Group. Switching to once-daily liraglutide from twice-daily exenatide further improves glycemic control in patients with type 2 diabetes using oral agents. Diabetes Care 2010; 33(6): 1300-3

20. Liraglutide 6 mg/mL prefilled pen for injection (3 mL) (Victoza®). Scottish Medicines Consortium 2009 (Dec); (585/09). Disponible a URL: http://www.scottishmedicines.org.uk/ [consultat 21-1-2010]

21. Liraglutide (Victozaº). Rev Prescr 2010; 30(317): 168-71

22. Liraglutide (Victoza) for type 2 diabetes. Med Lett Drugs Ther 2010; 52(1335): 25-7

23. Liraglutide (Victoza®). MTRAC 2010; (Jan). Disponible a URL: www.mtrac.co.uk [consultat 7-5-2010]

24. Bjerre Knudsen L, Madsen LW, Andersen S, Almholt K, de Boer AS, Drucker DJ et al. Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology 2010; 151: 1473-86

25. Lee PH, Stockton MD, Franks AS. Acute pancreatitis associated with liraglutide. Ann Pharmacother. 2011;45(4):e22. Epub 2011 Apr 12

26. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology. 2011 Jul;141(1):150-6. Epub 2011 Feb 18

27. Gonzalez-Perez A, Schlienger RG, Rodríguez LA. Acute pancreatitis in association with type 2 diabetes and antidiabetic drugs: a population-based cohort study. Diabetes Care. 2010;33(12):2580-5. Epub 2010 Sep 10