Dictamen

Ivabradina Núm. 8, Juny 2008

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: ß-blocadors, amlodipina

• Justificació:

  La ivabradina no ha mostrat ser més eficaç que atenolol o amlodipina en pacients amb angina de pit. En pacients tractats amb amlodipina en afegir ivabradina no va ser més eficaç que placebo. No es disposen d'estudis comparatius amb verapamil o diltiazem. Tampoc hi ha dades de morbimortalitat cardiovascular. Els efectes adversos coronaris i les arítmies greus han estat més freqüents amb ivabradina que amb atenolol. Un 15% dels pacients inclosos en els assaigs clínics presenten fenòmens lluminosos o fosfens. No es coneix la toxicitat d'ivabradina a llarg termini a nivell retinià.

• Lloc en la Terapèutica:

  En els pacients amb angina estable, els beta-blocadors són els fàrmacs de primera línia, ja que han demostrat la reducció de la morbimortalitat. Els calcioantagonistes es consideren una alternativa quan els beta-blocadors estan contraindicats. Ivabradina és el primer fàrmac d'una nova classe d'agents antianginosos. Ha demostrat no inferioritat davant d'atenolol, però amb major nombre d'efectes adversos. No ha demostrat major eficàcia que amlodipina.
  Ivabradina no aporta cap avantatge davant de les alternatives disponibles per als pacients amb angina de pit estable que tenen contraindicats o són intolerants als beta-blocadors.
  

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Tractament simptomàtic de l'angina de pit estable crònica en pacients amb ritme sinusal normal, que presentin una contraindicació o intolerància als beta-blocadors.

• MECANISME D'ACCIÓ

  Ivabradina inhibeix selectivament el corrent I_f del marcapassos disminuint la freqüència cardíaca i el consum miocàrdic d'oxigen. No es modifica la contractilitat miocàrdica, la conducció intracardíaca ni la repolarització ventricular. La reducció de la freqüència cardíaca a les dosis usuals és d'aproximadament 10 bpm. Ivabradina també pot interaccionar amb el corrent I_h retinià.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  S'ha d'administrar dues vegades al dia, via oral, amb l'esmorzar i el sopar. La dosi inicial recomanada és 5 mg, dues vegades al dia. Després de tres a quatre setmanes de tractament, la dosi es pot incrementar a 7,5 mg dues vegades al dia segons la resposta terapèutica.
  Si la freqüència cardíaca disminueix de forma persistent por sota de 50 bpm en repòs o el pacient presenta símptomes relacionats amb la bradicàrdia (marejos, fatiga o hipotensió) la dosis es reduirà progressivament fins a 2,5 mg dues vegades al dia. El tractament se suspendrà si la freqüència cardíaca es manté per sota de 50 bpm o persisteixen els símptomes de bradicàrdia.
  

• DADES D'EFICÀCIA

  L'eficàcia d'ivabradina ha estat estudiada en 3 assaigs clínics a curt termini: dos assaigs de no inferioritat amb un comparador actiu (atenolol³ i amlodipina⁴), i l'altre comparava ivabradina vs placebo en pacients que ja rebien amlodipina com a tractament de base. La variable principal d'eficàcia ha estat un criteri intermedi no clínic, basat en la resposta a la prova d'esforç: augment en la durada total de l'exercici (DTE) entre l'inici i el final de l'assaig. Com a variables secundàries s'han considerat: temps transcorregut fins a l'inici de l'angina, temps fins a l'aparició d'angina limitant i temps fins a l'aparició d'una depressió d'1 mm en el segment ST de l'ECG. Els criteris d'inclusió dels estudis van ser molt restrictius, per la qual cosa els pacients inclosos en els estudis poden ser poc representatius de la població candidata a rebre ivabradina.
  Un estudi amb 939 pacients va concloure no inferioritat d'ivabradina (7,5 mg o 10 mg dues vegades dia) davant d'atenolol ( 50-150 mg un cop al dia) després de 4 mesos de tractament. El límit de no inferioritat predefinit va ser -35 segons. No es van detectar diferències d'eficàcia entre les dues dosis d'ivabradina, però la dosi de 10 mg/d va presentar major incidència d'efectes adversos.
  Un altre assaig amb 1195 pacients i una durada de 3 mesos va conclou la no inferioritat d'ivabradina (7,5 mg o 10 mg dues vegades dia) comparat amb amlodipina (10 mg 1 cop al dia). El límit d'inferioritat predefinit va ser -30 seg. En l'avaluació de l'EMEA es qüestiona aquest el límit d'inferioritat i per tant la validesa de l'estudi. El tercer estudi, no publicat però avaluat en l'informe de l'EMEA, amb 728 pacients i de tres mesos de durada, no va aconseguir demostrar que afegir ivabradina (5mg o 7,5mg dues vegades al dia) al tractament amb amlodipina fos més eficaç que el placebo.
  No hi ha assaigs que comparin ivabradina davant de verapamil o diltiazem. Cap estudi valora l'efecte de la ivabradina sobre la morbi-mortalitat cardiovascular.

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  Les taxes d'abandonament dels assaigs per efectes adversos amb ivabradina (7,8%) van ser similars a les d'atenolol (6,7%) però lleugerament superiors a les d'amlodipina (5,2%) i placebo (3,8%). Les reacciones adverses notificades durant els assaigs més freqüents van ser fenòmens lluminosos o fosfens (14,5% dels pacients) que s'inicien generalment durant els primers mesos de tractament i van ser d'intensitat lleu a moderada i reversibles.
  Els problemes coronaris greus van ser més freqüents amb ivabradina que amb atenolol (3,8% vs 1,5%), però no comparat amb amlodipina (1,8% vs 2,5%). Les arítmies greus van ser més freqüents amb ivabradina que amb atenolol (1,3% vs 0,7%) o amb amlodipina (0,6% vs 0,2%). La incidència de bradicàrdies sinusals va ser similar amb ivabradina i atenolol (5,7% vs 5,1%), però major amb ivabradina que amb amlodipina (8,5% vs 1,7%).
  Van ser també freqüents (>1/100, <1/10): Bradicàrdia, bloqueig A-V de 1er grau, extrasístoles ventriculars, visió borrosa, cefalees, mareigs.

  Contraindicacions
  Freqüència cardíaca en repòs inferior a 60 bpm, xoc cardiogènic, infart agut de miocardi, hipotensió greu (< 90/50 mmHg), insuficiència hepàtica greu, malaltia del nodus sinusal, bloqueig sinoauricular, insuficiència cardíaca classe III-IV, dependència del marcapassos, angina inestable, bloqueig A-V de 3r grau, combinació amb inhibidors potents del citocrom P450 CYP3A4, embaràs i lactància. Insuficiència hepàtica greu.

  Precaucions
  Ivabradina no és eficaç en el tractament o prevenció d'arítmies cardíaques i segurament perd la seva eficàcia quan apareix una taquiarítmia. No es recomana el seu ús immediatament després d'un ictus.
  No es coneixen els efectes a llarg termini sobre la funció retiniana (més enllà d'un any). Cal suspendre el tractament si apareix un deterior inesperat de la funció visual. Precaució en pacients amb retinitis pigmentosa.
  Precaució en pacients amb hipotensió lleu o moderada. Evitar en pacients amb allargament del interval QT.
  

  Interaccions amb aliments i medicaments
  Evitar l'ús concomitant amb medicaments que perllonguin l'interval QT (sotalol, amiodarona, ziprasidona, sertindol, mefloquina). Els inductors i inhibidors de l'isoenzim CYP3A4 poden requerir un ajust de dosi. Cal restringir la ingesta de suc d'aranja i d'hipèric. No es recomana l'ús concomitant amb verapamil i diltiazem.

  Utilització en grups especials
  En ancians es recomana iniciar el tractament amb dosis de 2,5 mg 2 vegades /dia. Precaució si insuficiència hepàtica moderada o insuficiència renal greu (aclariment creatinina <15 ml/min).
  

Especialitats	Lab.\preu
Procolaran® 5 mg, comprimits	Servier// 70,4 €
Procolaran® 7,5 mg, comprimits	Servier// 72,12 €
Corlentor® 5 mg, comprimits	Rovi// 70,4 €
Corlentor® 7,5 mg, comprimits	Rovi// 72,12€

Per a la seva realització s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, País Basc, Institut Català de la Salut, Aragó i Navarra.

Bibliografia

• 1.Fitxa tècnica de Procoralan (Lab Servier). Disponible a: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/procoralan/H-597-PI-es.pdf. Accedido el 6/8/07.
• 2. European Public Assessment Report: Scientific discussion for Procoralan. EMEA, London.17/11/05. Disponible a: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/procoralan/32044705en6.pdf. Accedido el 6/8/07.
• 3. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa M, Fox K,for the INITIATIVE Investigators. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005;26:2529-36.
• 4. Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fo x K. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris.Drugs.2007;67:393-405.
• 5.López-Bescós L, Filipova S, Martos R. Long -term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology. 2007; 108:387-396
• 6. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of stable angina. Edinburg; SIGN. February 2007. (SIGN Guideline no.96)
• 7. The Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris:executive summary. Eur Heart J. 2006;27:1341-81.
• 8. Kannam JP, Aroesty JM, Gersh BJ. Calcium channel blockers in the management of stable angina pectoris. In: UpToDateÒ ONLINE 16.1. Disponible a www.uptodate.com. Rose, BD (Ed). UpToDate ONLINE 2008. [Accés el 18/03/2008].