Dictamen

Indacaterol Núm. 1, gener 2011

• PDF del dictamen
• PDF de l'informe estàndard

Comparadors de referència: Formeterol, salmeterol, bromur de tiotropi

• Justificació:

  L’indacaterol és un nou beta-2 adrenèrgic de llarga durada que en els estudis a curt termini no ha demostrat ser superior en la millora de les variables d’eficàcia (variació en el FEV1, nombre d’exacerbacions, qualitat de vida, dispnea o nombre de dies de mal control) comparat amb els altres broncodilatadors de llarga durada que ja teníem disponibles per al tractament de l’MPOC. Amb la informació disponible actualment no es pot determinar quina n’és la seguretat a llarg termini. No disposem de dades que demostrin que la pauta d’administració d’un cop al dia de l’ indacaterol millori l’adherència al tractament comparat amb l’administració de dos cops al dia de la resta dels agonistes beta-2 adrenèrgics.

• Lloc en la Terapèutica:

  Els tractaments farmacològics per l’MPOC poden millorar la dispnea, la tolerància a l’exercici, reduir les exacerbacions i millorar la qualitat de vida però no aturen la progressió de la malaltia. El tractament farmacològic de l’MPOC és esglaonat i s’ha d’adequar a la gravetat de la malaltia. Els broncodilatadors inhalats d’acció llarga (agonistes beta-2 adrenèrgics i anticolinèrgics) són la base del tractament simptomàtic en pacients amb MPOC de moderada a molt severa (nivell II a IV). No s’han observat diferències en beneficis per a la salut entre els dos tipus de fàrmacs. L’indacaterol no ha demostrat ser superior a curt termini en eficàcia a salmeterol o formoterol i tampoc s’ha observat benefici respecte al tiotropi. En desconeixem la seguretat a llarg termini i l’eficàcia en combinació amb altres medicaments com ara els corticoides (indicats en pacients amb un FEV1<50% i amb exacerbacions freqüents). Per tant, es continua recomanant el salmeterol i el formoterol com a agonistes beta-2 adrenèrgics d’elecció en el tractament farmacològic de l’MPOC moderada-molt severa.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Indacaterol està indicat per al tractament broncodilatador de manteniment de l'obstrucció de les vies respiratòries en pacients adults amb malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC).

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  La dosi recomanada consisteix en la inhalació, per mitjà d'un dispositiu específic, del contingut d'una càpsula de 150 micrograms una vegada al dia. Es pot augmentar la dosi fins a 300 micrograms una vegada al dia (dosi màxima autoritzada).

  S'ha d'administrar a la mateixa hora cada dia. Si s'oblida una dosi, la propera dosi s'ha d'administrar el dia següent a l'hora habitual.

• DADES D'EFICÀCIA

  L’eficàcia de l’indacaterol per al tractament de l’MPOC de moderada a severa (FEV1/FVC < 70% i FEV1 = 30% i < 80%) s’ha comparat en tres estudis aleatoris, multicèntrics respecte del placebo i amb un braç de tractament actiu amb formeterol (durada d’1 any amb dosis no comparables), salmeterol o tiotropi (tots dos amb durada de 6 mesos). Els estudis eren de doble cegament excepte l’estudi de tiotropi i a tots l’objectiu principal era comparar-lo respecte de placebo. S’hi van incloure pacients majors de 40 anys, i fumadors o exfumadors de, com a mínim, 20 paquets/any. Com a criteris d’exclusió, entre d’altres, hi havia pacients amb exacerbacions o infeccions en les 6 setmanes prèvies, diabètics, asmàtics, amb alteracions bioquímiques importants o amb allargament de la QT. La variable principal va ser el FEV1 a les 12 setmanes (es va considerar una diferència clínicament rellevant de, com a mínim, 120 ml) i com a variables secundàries els dies de mal control (variable no validada), la qualitat de vida (escala SGRQ, St. George’s Respiratory Questionary), variacions de la dispnea i nombre d’exacerbacions de l’MPOC.

  Indacaterol respecte de placebo comparat amb formoterol respecte de placebo: les dosis no van ser comparables ja que la dosi del formoterol és de manteniment i les dosis d’indacaterol són màximes: formoterol 12mcg/12h (n=435); indacaterol 300 mcg/24h (n=437) i indacaterol 600 mcg/24h (n=428) respecte de placebo. La durada va ser de 52 setmanes i es va trobar una diferència clínicament no significativa de 100 ml en el FEV1 per a les dues dosis d’indacaterol respecte al braç amb formoterol.

  Indacaterol respecte de placebo comparat amb salmeterol respecte de placebo: es van comparar 150 mcg/24h d’indacaterol (n=330); salmeterol 50mcg/12h (n=333) respecte de placebo (n=335). La diferència del FEV1 va ser de només 60 ml respecte al braç amb el salmeterol.

  Indacaterol respecte de placebo comparat amb tiotropi respecte de placebo: es va comparar indacaterol 150 mcg/24h (n=416); indacaterol 300mcg/24h (n=416) i tiotropi 18mcg/24h (n=415) respecte de placebo (n=418). La diferència del FEV1 va ser entre 40 i 50 ml respecte al braç amb tiotropi.

  En tots tres estudis no hi va haver diferències estadísticament significatives en les variables clíniques secundàries.  

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  Les reaccions adverses més freqüents amb les dosis recomanades van consistir en rinofaringitis (9,1%), tos (6,8%), infecció de les vies respiratòries altes (6,2%) i cefalea (4,8%). La gran majoria va ser de caràcter lleu o moderat i la freqüència va disminuir en continuar el tractament (no amb la tos).
  Les reaccions adverses recollides en estudis clínics, 2.154 pacients fins a un any de tractament, van ser les següents:
  • Freqüents (= 1% a < 10%): rinofaringitis, sinusitis, infecció de les vies respiratòries altes, diabetis mellitus i hiperglucèmia, cefalea, isquèmia cardíaca, tos, dolor faringolaríngi, rinorrea, congestió del tracte respiratori, espasmes musculars, tremolor i edema perifèric.
  • Poc freqüents: (= 0,1% a < 1%): parestèsia, fibrilació auricular, dolor toràcic no cardíac i anèmia.

  En els assaigs clínics fase III, els professionals sanitaris van observar que, durant les visites, una mitjana del 17-20% dels pacients presentava una tos esporàdica que solia aparèixer durant els 15 segons posteriors a la inhalació i durava generalment 5 segons (aproximadament 10 segons en fumadors). Es va observar amb major freqüència en dones que en homes i en fumadors que en exfumadors. En general, aquesta tos que apareixia després de la inhalació, es tolerava bé i no va obligar cap pacient a abandonar l'assaig amb les dosis recomanades (la tos és un símptoma de l’MPOC i únicament el 6,8% dels pacients van descriure la tos com a reacció adversa). No obstant això, pot ser que dificulti la utilitat terapèutica del fàrmac en disminuir l'adherència al tractament i possiblement la qualitat de vida dels pacients.

  El ràpid inici d'acció similar al salbutamol es pot traduir en una utilització com a medicació de rescat, amb el corresponent risc de sobredosificació, de manera que s’hauria de vigilar aquest potencial error de medicació.

  No hi ha dades de seguretat per a l’indacaterol més enllà de les 56 setmanes.

  Contraindicacions
  Hipersensibilitat coneguda a l’indacaterol o a algun dels seus excipients (conté lactosa).

  Precaucions
  • No s'ha d'utilitzar en el tractament de l'asma a causa de l'absència de dades sobre resultats a llarg termini.
  • L'administració d’indacaterol pot causar un espasme broncoparadoxal que pot ser amenaçador per a la vida. En cas de produir-se, s'ha d'interrompre immediatament i substituir-lo per un tractament alternatiu.
  • No està indicat com a tractament de rescat ni en episodis aguts de broncoespasme. No augmentar la dosi diària per sobre de la dosi màxima de 300 micrograms.
  • S'ha d'utilitzar amb precaució en pacients amb trastorns cardiovasculars, amb trastorns convulsius o tirotoxicosi, i en pacients que responen de forma inusual als agonistes beta 2-adrenèrgics.
  • Indacaterol pot produir efectes cardiovasculars (increment de la freqüència del pols, la pressió sanguínia i / o els símptomes). Si apareixen aquests efectes, pot haver-se d’interrompre el tractament. Els agonistes beta 2 adrenèrgics també poden produir alteracions a l'electrocardiograma.
  • Els agonistes beta2-adrenèrgics poden induir una hipocalièmia significativa, capaç de provocar efectes adversos cardiovasculars. El descens del potassi sèric és generalment transitori i no necessita administrar suplements. En pacients amb MPOC greu, la hipocalièmia pot accentuar-se per la hipòxia i / o pel tractament concomitant (corticoides, diürètics no estalviadors de potassi, derivats de la metilxantina…), cosa que pot augmentar la susceptibilitat a les arítmies cardíaques.
  • La inhalació de dosis elevades d’agonistes beta2-adrenèrgics pot induir un augment de la glucosa plasmàtica. Després de l'inici del tractament s’han de vigilar molt els nivells de glucosa en sang en pacients diabètics.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  • Agents simpaticomimètics: l'administració concomitant d'altres agonistes beta 2-adrenèrgics de llarga durada pot potenciar els efectes adversos. No s'ha d'utilitzar conjuntament.
  • L'administració concomitant de fàrmacs amb efecte hipocaliémic, com els derivats de la metilxantina, corticoides o diürètics no estalviadors de potassi, pot intensificar el possible efecte hipocaliémic, per la qual cosa s'ha d'utilitzar amb precaució.
  • Els blocadors beta-adrenèrgics poden debilitar o antagonitzar l'efecte dels agonistes beta 2-adrenèrgics. Per això, l’indacaterol no ha d'administrar-se juntament amb blocadors beta-adrenèrgics (inclosos coliris) a menys que el seu ús estigui clarament justificat. Quan siguin necessaris, és preferible utilitzar blocadors beta-adrenèrgics cardioselectius, encara que aquests també s'han d'administrar amb precaució.
  • Els fàrmacs inhibidors del CYP3A4 o de la glicoproteïna P produeixen augments de fins a dues vegades en l'exposició sistèmica del fàrmac.

  Utilització en grups especials
  • Embaràs: no hi ha dades. Igual que altres agonistes beta2 adrenèrgics pot inhibir el part per l'efecte relaxant del múscul llis uterí. L’indacaterol només s'ha d'utilitzar si els beneficis esperats superen els riscos potencials.
  • Lactància: no es recomana l'ús d’indacaterol durant la lactància.
  • Insuficiència renal: no es requereix ajustament de la dosi.
  • Insuficiència hepàtica: no es requereix ajustament de la dosi en pacients amb malaltia hepàtica lleu o moderada. no es disposa de dades en insuficiència hepàtica greu.
  • Nens: no hi ha dades en aquesta població (menors de 18 anys)
  • Ancians: no es requereix ajustament de la dosi.
  

Especialitats	Laboratori // preu (€)
Onbrez Breezhaler® 150 mcg, 30 càpsules per inhalació	Novartis Europharm LTD. // 50,13 €
Onbrez Breezhaler® 300 mcg, 30 càpsules per inhalació	Novartis Europharm LTD. // 50,13 €

Per a la realització d’aquesta avaluació s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc, i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

1. Ficha técnica de Onbrez Breezhaler ®. Disponible a: https://sinaem4.agemed.es/consaem/

2. Dahl R, Chung KF, Buhl R, Magnussen H, Nonikov V, Jack D et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled 2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD. Thorax 2010; 65: 473-9.

3. Kornmann O, Dahl R, Centanni S, Dogra A, Owen R, Lassen C et al. Once-daily indacaterol vs twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J 2010. Disponible a: http://erj.ersjournals.com/content/early/2010/08/06/09031936.00045810.abstract

4. Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, Mahler DA, Worth H, Yorgancioglu A et al. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease. Indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 155-62

5. Feldman G, Siler T, Prasad N, Jack D, Piggort S, Owen R et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 g once-daily in COPD: a double-blind, randomised, 12-week study. BMC Pulmonary Medicine 2010; 10:11. Disponible a: http://www.biomedcentral.com/1471-2466/10/11

6. Beier J, Chanez P, Martinot JB, Schreurs AJ, Tkacova R, Bao W, et al. Safety, tolerability and efficacy of indacaterol, a novel once-daily beta(2)-agonist, in patients with COPD: a 28-day randomised, placebo controlled clinical trial. Pulm Pharmacol Ther 2007;20:740-9

7. Kato M, Makita H, Uemura K, Fukuchi Y, Hosoe M, Emery C et al. Bronchodilator efficacy of single doses of indacaterol in japanese patients with COPD: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Allergology International 2010;59: 285-93

8. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Onbrez Breezhaler®. DCI: indacaterol. EMEA H/C/ 001114; 2009. Disponible a: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001114/human_med_001219.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124

9. Craig LaForce, Joseph Aumann, on behalf of the INTEGRAL study investigators. Sustained 24-hour efficacy of once daily indacaterol (300 µg) in patients with chronic obstructive pulmonary disease: A randomized, crossover study. Pulm Pharmacol Ther. 2010 Jul 7. [Epub ahead of print]

10. Beier J, Beeh KM, Brookman L, Peachey G, Hmissi A, Pascoe S. Bronchodilator effects of indacaterol and formoterol in patients with COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2009 Dec;22(6):492-6

11. Vogelmeier C, Ramos-Barbon D, Jack D, Piggott S, Owen R, Higgins M et al. Indacaterol provides 24-hour bronchodilatation in COPD: a placebo-controlled blinded comparison with tiotropium. Respiratory Research 2010;11:135

12. Comparison of Indacaterol and Tiotropium on Lung Function and Related Outcomes in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) (INVIGORATE). Disponible a: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00845728?term=invigorate&rank=1

13. Balint B, Watz H, Amos C, Owen R, Higgins M, Kramer B et al. Onset of action of indacaterol in patients with COPD: Comparison with salbutamol and salmeterol-fluticaone. Intern J Cron Obstruct Dis 2010: 5; 311-8

14. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW et al. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2007;356:775-89

15. Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobre Atención Integral al paciente con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). Desde la Atención Primaria a la Especializada. Sociedad Española de Medicina de Familia (semFYC) y Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR); 2010

16. 16. Shukla VK, Chen S, Boucher M, Mensinkai S, Dales R. Long-acting ß2-agonists for the maintenance treatment of chronic obstructive pulmonary disease in patients with reversible and non-reversible airflow obstruction: a systematic review of clinical effectiveness [Technology report no 65]. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment; 2006

17. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Concept paper on the need for revision of the points to consider on clinical investigation of medicinal products in the chronic treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (CPMP/EWP/562/98). EMEA/CHMP/EWP/8197/2009. Disponible a: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003550.pdf