Dictamen

Glimepirida/Rosiglitazona Núm. 13, novembre 2008

• PDF del dictamen
• PDF de l'informe estàndard

Comparadors de referència: glimepirida + rosiglitazona; sulfonilurea + pioglitazona

• Justificació:

  Diferents estudis han posat en evidència que el tractament amb RO s'associa amb un augment del risc cardiovascular a diferència de la pioglitazona (PIO), a més d'augmentar el risc de fractures en dones. Tanmateix, en un assaig que comparava PIO + GL amb RO + GL l'eficàcia en el control glucèmic va ser similar en els dos grups. Només es disposa d'un assaig clínic en què l'associació a dosi fixa de GL/RO es va mostrar més eficaç en el control glucèmic que els seus components per separat en monoteràpia (no es va valorar la morbimortalitat cardiovascular).

• Lloc en la Terapèutica:

  L'administració de metformina (ME) és el tractament farmacològic de primera elecció en la DM2. Quan la monoteràpia amb ME és insuficient per al correcte control de la glucèmia, les guies de pràctica clínica disponibles proposen afegir un segon antidiabètic oral, essent la combinació de ME + sulfonilurea (SU) la d'elecció. Algunes guies consideren l'associació glitazona + SU una alternativa en cas d'intolerància o contraindicació a ME. Tenint en compte que l'EMEA no recomana l'ús de RO en pacients amb cardiopatia isquèmica i/o arteriopatia perifèrica i que està contraindicada en pacients amb síndrome coronària aguda, es considera que, quan és necessària una glitazona, la PI és l'alternativa més favorable.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Tractament de pacients amb diabetis mellitus tipus II (DM2) que no aconsegueixen un control glucèmic suficient amb la dosi òptima de sulfonilurea (SU) administrada en monoteràpia, i pels qui el tractament de metformina (ME) és inadequat degut a alguna contraindicació o intolerància.

• MECANISME D'ACCIÓ

  Glimepirida (GL) és una SU que actua principalment estimulant l'alliberació d'insulina per les cèl·lules beta. A més té efectes extrapancreàtics com ara la millora de la sensibilitat a la insulina en els teixits perifèrics i la reducció de la captació d'insulina pel fetge. La rosiglitazona (RO) és una tiazolidindiona (glitazona) que actua com a potent agonista selectiu del receptor gamma peroxisoma-proliferador-activat (PPAR-?). Redueix la glucèmia disminuint la resistència a la insulina en el teixit adipós, múscul esquelètic i fetge.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  El tractament s'ha d'individualitzar. S'administra un cop al dia, una mica abans o durant el menjar (normalment en el primer menjar important del dia).

  Pacients no controlats amb GL en monoteràpia : considerar l'administració concomitant abans de canviar a GL/RO. Quan sigui clínicament adequat, pot canviar-se directament del tractament amb GL en monoteràpia a GL/RO (dosi inicial 1 comprimit/dia de GL/RO 4/4 mg).

  Pacients no controlats amb menys de la meitat de la dosi màxima d'una altra SU en monoteràpia (excepte clorpropamida): administrar concomitantment RO 4 mg amb la dosi de SU que ja estigui prenent. Un cop el control glucèmic s'hagi estabilitzat amb aquestes dosis, es podrà introduir GL/RO a una dosi inicial de 4/4 mg, un cop al dia. La dosi de RO es pot incrementar després de 8 setmanes si fos necessari. Dosi màxima diària recomanada: 4/8 mg de GL/RO.

• DADES D'EFICÀCIA

  Només hi ha un assaig clínic amb l'associació a dosi fixa de GL/RO. És un assaig aleatoritzat controlat davant cadascun dels components en monoteràpia durant 28 setmanes. Es van estudiar 901 pacients amb DM2 no controlada i que no havien rebut tractament farmacològic previ (antidiabètics orals o insulina durant més de 15 dies en els últims 4 mesos). Els resultats finals van mostrar una eficàcia significativament superior de l'associació GL/RO (4/4 mg i 4/8 mg) respecte a cada component en monoteràpia, referent a la disminució de la HbA1c basal, FPG basal i percentatge de pacients que aconseguien l'objectiu del tractament. Els nivells de colesterol total, HDL i LDL van augmentar a les branques amb RO i es van reduir a les de GL sola. La durada de l'estudi va ser insuficient per a estudiar variables de morbimortalitat cardiovascular. La resta d'assaigs van estudiar l'administració concomitant, per separat, de RO i GL però són inadequats per a avaluar l'eficàcia i seguretat de GL/RO ja que les dosis o pauta d'administració són diferents.

  Hi ha un assaig aleatoritzat controlat davant placebo durant 12 mesos en què els pacients van ser aleatoritzats en dos grups de tractament: pioglitazona (PIO) (15 mg/d) + GL (2mg/12h) o GL (2mg/12h) + RO (4mg/d). El control glucèmic va ser similar en els dos grups. Només en el grup amb PIO es va observar una millora significativa en el perfil lipídic.
  



• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  En l'assaig clínic amb l'associació a dosi fixa de GL/RO, la hipoglucèmia (símptomes i/o glucèmia <50mg/dl) va ser l'efecte advers més freqüent. Es va presentar amb una incidència similar en els grups tractats amb GL/RO i GL (21,6 – 29,0 %) i va ser inferior en el grup amb RO (5,2%).

  En altres estudis que estudien el tractament concomitant de GL + RO, administrats per separat, s'ha observat un augment del pes corporal en el grup tractat amb GL+RO front a GL en monoteràpia. En l'estudi que comparava GL+RO davant GL+PIO, es va observar un augment significatiu (p<0,05) dels valors basals de colesterol total, LDL-C, HDL-C i TG en el grup tractat amb GL + RO, respecte a una disminució significativa (p<0,05) d'aquests mateixos paràmetres en el grup amb GL + PIO.

  Es disposa de diversos metanàlisi i altres evidències que posen en qüestió la seguretat de RO ja que el seu ús s'ha associat a una augment del risc d'infart de miocardi. A més, es considera que la utilització de RO aproximadament duplica el risc de retenció de fluïds, cosa que pot donar lloc a una insuficiència cardíaca congestiva (ICC); tanmateix, el tractament amb RO s'ha associat amb un augment del risc d'aparició de fractures òssies, particularment en dones.

  Contraindicacions
  Hipersensibilitat a RO, GL, altres SU o sulfamides o a qualsevol dels excipients (conté lactosa). Insuficiència cardíaca o historial d'insuficiència cardíaca (classes I a IV NYHA). Insuficiència hepàtica. Insuficiència renal greu. Diabetis insulinodepenent. Cetoacidosi diabètica o coma diabètic. Recentment l'EMEA no recomana l'ús de RO en pacients amb cardiopatia isquèmica i/o arteriopatia perifèrica i la considera contraindicada en pacients amb síndrome coronària aguda, com l'angina de pit o l'infart de miocardi.

  Precaucions
  L'associació de GL/RO no s'ha d'utilitzar en combinació amb ME. GL/RO pot donar hipoglucèmia dosi-depenent. Per aquest motiu no es recomana que els pacients que prenen de manera concomitant RO + clorpropamida passin a GL/RO perquè la clorpropamida té una vida mitja llarga i por augmentar el risc d'hipoglucèmia. Les tiazolindiones poden produir retenció de líquids: s'han de controlar els signes i símptomes de reaccions adverses relacionades (augment de pes, insuficiència cardíaca,...). S'ha de monitoritzar la funció hepàtica pel risc de disfunció hepatocel·lular. En notificacions de postcomercialització s'ha comunicat l'aparició o empitjorament d'edema macular diabètic. Els pacients amb insuficiència renal poden tenir més risc d'hipoglucèmia. Els pacients amb nivells d'hemoglobina baixa tenen un risc augmentat de desenvolupar anèmia. Cal tenir en compte el risc de fractura (sobretot en dones).

  Interaccions amb aliments i medicaments
  La RO ha d'utilitzar-se amb precaució durant l'administració concomitant d'inhibidors CYP2C8 (exemple, gemfibrozilo) o inductors d'aquest enzim (exemple, rifampicina). GL ha d'utilitzar-se amb precaució durant l'administració concomitant d'inhibidors CYP2C9 (exemple fluconazol) o inductors d'aquest enzim (exemple rifampicina). Vigilar la seva administració amb altres fàrmacs que potencien l'efecte de disminució de glucosa en sang. L'alcohol pot augmentar o disminuir l'efecte hipoglucemiant de la GL. La GL pot variar l'efecte derivat de la cumarina. Els aliments no influeixen de manera significativa en l'absorció d'aquest medicament.

  Utilització en grups especials
  Precaució en cas d'insuficiència cardíaca i/o insuficiència hepàtica i/o insuficiència renal. No s'ha d'utilitzar en cas d'embaràs (millor utilitzar insulina) o lactància (en estudis amb animals s'ha vist que s'excreta en la llet).
  

Especialitats	Lab.\preu
Avaglim® 4/4 mg 28 comprimits recoberts	GlaxoSmithKline // 44,04 €
Avaglim® 4/8 mg 28 comprimits recoberts	GlaxoSmithKline // 62,77 €

Per a la seva realització s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc, i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

• 1. Fitxa tècnica d'Avaglim®. (GlaxoSmithKline). Disponible a: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avaglim/H-675-PI-es.pdf [Consultada 30-5-08].
• 2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). European Public Assessment Report (EPAR). Avaglim® DCI: Roasiglitazone/Glimepiride. EMEA H/C/675; (Rev. 6), 2007. Disponible a:http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/avaglim/avaglim.htm [Consultada 30-5-08]
• 3.Chou HS et al. Initial treatment with fixed-dose combination rosiglitazone/glimepiride in patients with previously untreated type 2 diabetes. Diabet Obes Metab 2008; 10(8): 626-37.
• 4. McCluskey D et al. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study administering glimepiride to patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with rosiglitazone monotherapy. Clin Ther 2004; 26(11): 1783-90.
• 5. Derosa G et al. Effects of 1 year of treatment with pioglitazone or rosiglitazone added to glimepiride on lipoprotein (a) and homocysteine concentrations in patients with type 2 diabetes mellitus & metabolic syndrome: a multicenter, randomized, double-blind, controlled clinical trial. Clin Ther 2006; 28(5): 679-88.
• 6. Pfützner A et al. Impact of rosiglitazone on beta-cell function, insulin resistance, and adiponectin concentrations: results from a double-blind oral combination study with glimepiride. Metab Clin Exp 2006; 55: 20-5.
• 7. Rosenstock J et al. Potential benefits of early addition of rosiglitazone in combination with glimepiride in the treatment of type 2 diabetes. Diabet Obes Metab 2008; 10(10): 862-73.
• 8. Derosa G et al. A comparison of the effects of pioglitazone and rosiglitazone combined with glimepiride on prothrombotic state in type 2 diabetic patients with the metabolic syndrome. Diabet Res Clin Pract 2005; 69: 5-13.
• 9. Derosa G et al. Metabolic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with diabetes and metabolic syndrome treated with glimepiride: a twelve-month, multicenter, double-blind, randomized, controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2004; 26(5): 744-54.
• 10. Nissen SE et al. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356(24): 2457-71.
• 11. Singh S et al. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA 2007; 298(10): 1189-95.
• 12. Nathan DM et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008; 31(1): 173-5.
• 13. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text. Eur Heart J 2007 (suppl. C): C3-C74.
• 14. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: National clinical guideline for management in primary and secondary care (update). London: Royal College of Physicians, 2008. Disponible en URL : http://www.nice.org.uk/Guidance/CG66 [Consultada 25-09-2008]
• 15. EMEA Press Release: EMEA recommends new warnings and contraindications for rosiglitazone. Doc. Ref. EMEA/42232/2008. Disponible a: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/avaglim/4223208en.pdf [Consultada 30-5-08]
• 16. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.