Dictamen

Dronedarona Núm. 6, maig 2011

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: Amiodarona

• Justificació:

  La dronedarona és un antiarítmic estructuralment similar a l’amiodarona.
  Respecte del comparador actiu, en pacients amb fibril·lació auricular (FA) només es disposa d’un assaig clínic en què la dronedarona, comparada amb l’amiodarona, va ser menys eficaç en la reducció de la variable combinada de recurrències d’FA o en la discontinuació del medicament.
  En pacients amb insuficiència cardíaca (IC) l’assaig que s’estava duent a terme respecte de placebo va haver d’aturar-se abans d’hora, perquè la dronedarona es va associar a un increment de la mortalitat. Aquest fet ha determinat la contraindicació de la dronedarona en pacients amb símptomes d’IC en repòs o amb el mínim esforç. No es disposa de dades d’eficàcia ni de seguretat a llarg termini. Cal tenir en compte l’alerta recent de l’EMA en relació amb l’hepatotoxicitat de la dronedarona, que inclou dos casos d’insuficiència hepàtica fulminant que van requerir trasplantament hepàtic.

• Lloc en la Terapèutica:

  En pacients amb FA hemodinàmicament compromesos s’ha de considerar la cardioversió elèctrica.
  En pacients amb FA simptomàtics, els ß-blocadors adrenèrgics o l’amiodarona continuen sent els fàrmacs recomanats per haver reduït variables de morbiditat i d’hospitalització; així com, en els pacients amb FA ben controlada, ho seguirien sent els ß-blocadors adrenèrgics, els calciantagonistes limitants de la freqüència cardíaca i la digoxina.
  La dronedarona és menys eficaç que l’amiodarona en la prevenció de recurrències d’FA. Tot i que s’ha suggerit que la dronedarona podria ser una alternativa en cas d’efectes adversos greus a l’amiodarona; no es disposa de dades d’eficàcia ni de seguretat per a la dronedarona a llarg termini. Destacar també, l’alerta notificada per la FDA sobre l’ús de dronedarona i les alteracions hepàtiques greus. Per tots aquests motius, en els pacients amb FA s’han de seguir emprant els tractaments considerats de primera línea.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  La dronedarona està indicada per prevenir recurrències de fibril·lació auricular (FA) o reduir la freqüència ventricular en pacients adults i clínicament estables amb història de, o que pateixen FA no permanent.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  La dosi recomanada és de 400 mg dues vegades al dia en persones adultes, un comprimit amb l'esmorzar i un comprimit amb el sopar. Si s’obliden una dosi, els pacients han de prendre la següent dosi en el seu horari habitual sense doblar-la.

  S’ha de discontinuar el tractament amb antiarítmics de classe I o III (flecaïnida, propafenona, quinidina, disopiramida, dofetilida, sotalol, amiodarona...) abans d'iniciar el tractament amb dronedarona

• DADES D'EFICÀCIA

  Quant al comparador actiu del fàrmac (l’amiodarona), es disposa de l’assaig DIONYSOS (n= 504), que va comparar l’eficàcia i la seguretat de dronedarona (400 mg, dues vegades al dia, n= 249) respecte a amiodarona (600 mg al dia, durant 28 dies, seguida de 200 mg al dia, durant 6 mesos, n= 255) en pacients amb FA en tractament amb anticoagulants orals, en els quals la cardioversió i el tractament antiarítmic estaven indicats.
  La variable principal d’eficàcia va ser una variable combinada de temps fins a la primera recurrència d’FA i de discontinuació prematura del medicament per intolerància o falta d’eficàcia als 12 mesos. La variable principal als 7 mesos es va presentar en el 75 % del grup dronedarona i en el 59 % del grup amiodarona (ràtio d’atzar, hazard ratio [HR]= 1,59; IC 95 %: 1,28 - 1,98). La recurrència d’FA va ser de 63,5 %, respecte de 42 %, i la recurrència d’FA després de la cardioversió elèctrica es va produir en el 36,5 % i 24,3 % dels casos, respectivament.  

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  La discontinuació del tractament per efectes adversos va ser de l’11,8 % en els pacients en tractament amb dronedarona, respecte el 7,7 % amb placebo, majoritàriament per trastorns gastrointestinals.

  Els efectes adversos més freqüents respecte de placebo van ser, respectivament: diarrea (9 % vs. 5,9 %), astènia (6,7 % vs. 5 %), nàusees i vòmits (6 % vs. 3,8 %), trastorns del ritme i la freqüència cardíaca (3,8 % vs. 1,9 %), canvis en els paràmetres renals (4,8 % vs. 1,6%), trastorns cutanis: borradura, erupcions o exantemes (2,7 % vs. 1,6 %) i canvis en l’electrocardiograma (1,5 % vs. 0,6).

  · L’increment de la creatinina es registra en un 2,4 % dels pacients en tractament amb dronedarona, respecte a 0,2 % amb placebo. Aquest increment no s’ha associat a un augment dels nivells d’urea. Si hi ha un increment de la creatinina, aquest valor s’utilitza com el nou valor basal de creatinina del pacient.

  · Els canvis més descrits en l’electrocardiograma (ECG) han afectat l’interval QT (1,3 % de dronedarona respecte de 0,5 % de placebo), i han provocat baixa freqüència cardíaca (definida com = 50 bpm o una reducció de = 15 bpm [10,6 % respecte de 4,5 %]) i increment del QTc (27,6 % respecte de 18,7 %).

  · A l’assaig ANDRÓMEDA en pacients amb insuficiència cardíaca, tot i que no es van trobar diferències significatives per a la variable principal combinada, s’observà un excés de mortalitat per empitjorament de la IC als dos mesos en el grup de dronedarona, respecte del de placebo.

  · A l’assaig DIONYSOS, entre dronedarona i amiodarona, no es van trobar diferències significatives en la variable principal combinada de seguretat (primer episodi d’un esdeveniment de tiroïdal, pulmonar, neurològic, dermatològic, ocular o gastrointestinal; o discontinuació prematura del tractament per efectes adversos (HR 0,80; 95 %; CI 0,60 – 1,07; P= 0,129).

  A diferència del cas de l’amiodarona, en la dronedarona no s’han descrit efectes adversos pulmonars, tot i que s’ha de tenir en compte que els efectes pulmonars descrits per a l’amiodarona es presenten en el tractament a llarg termini i que per a dronedarona, ara per ara, no es disposa de dades de seguretat a llarg termini.
  El Comitè de Medicaments d'Ús Humà, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), ha sol·licitat el desenvolupament d’un pla de riscos de la dronedarona.
  

  Recentment, la Food and Drug Administration (FDA)9 ha alertat sobre l’ús de dronedarona i les alteracions hepàtiques greus, incloent en el comunicat dos casos d’insuficiència hepàtica fulminant en què va ser necessari trasplantament hepàtic. Arran d’aquestes dades, l’Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) ha establert que s’han de fer proves de la funció hepàtica abans d'iniciar el tractament i mentre dura i, en cas de detectar-se un increment = 3 de les ALT, s’ha d’interrompre el tractament.

  Contraindicacions
  · Hipersensibilitat al principi actiu o a algun dels excipients.
  · Bloqueig auriculoventricular de segon o tercer grau o malaltia del nòdul sinusal (excepte si s’utilitza amb un marcapassos).
  · Bradicàrdia (freqüència cardiàcia < 50 bpm).
  · Pacients amb inestabilitat hemodinàmica, incloent-hi pacients amb símptomes d'IC en repòs o amb el mínim esforç (classe funcional IV i classe funcional III inestable de la New York Heart Association [NYHA]).
  · Administració conjunta amb inhibidors potents del citocrom P450 (CYP3A4), com ara ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, telitromicina, claritromicina, nefazodona i ritonavir.
  · Medicaments que poden induir torsades de pointes com ara fenotiazines, bepridil, antidepressius tricíclics, terfenadina, certs macròlids orals, i antiarítmics de classes I i III.
  · Interval QTc de Bazett = 500 mil·lisegons.
  · Insuficiència hepàtica greu o insuficiència renal greu (aclariment de creatinina [ClCr] < 30 ml/min).
  · Pacients amb intolerància a la galactosa.

  Precaucions
  · Pacients amb IC estable de la classe III de l’NYHA o fracció d’ejecció del ventricle esquerre (FEVE) < 35 %.
  · S’ha descrit un increment de la creatinina amb dronedarona, per la qual cosa es recomana monitorar la creatinina plasmàtica als 7 dies d'iniciar el tractament.
  · S'han de corregir els desequilibris hidroelectrolítics (dèficit de potassi o magnesi) abans d'iniciar el tractament amb dronedarona.
  · La dronedarona pot incrementar l’interval QT, per la qual cosa es recomana monitorar-lo amb ECG. Si l’interval QTc de Bazett és = 500 mil·lisegons, s’ha d’aturar el tractament amb dronedarona.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  · La dronedarona es metabolitza principalment pel CYP3A4; per tant, els inhibidors i inductors del CYP3A4 tenen potencial per interaccionar amb dronedarona. La dronedarona és un inhibidor moderat del CYP3A4; és un inhibidor lleu del CYP2D6 i un inhibidor potent de la glicoproteïna-P (Gp-P), per tant, la dronedarona té potencial per interaccionar amb medicaments que són substrats de la Gp-P, CYP3A4 o CYP2D6 . També es pot esperar una potencial interacció farmacodinàmica amb blocadors beta, antagonistes del calci i digitals. A causa del risc de proarítmia, els medicaments inductors de torsades de pointes com són: fenotiazines, bepridil, antidepressius tricíclics, alguns macròlids orals, terfenadina i antiarítmics classes I i III estan contraindicats.

  Efectes d'altres medicaments sobre la dronedarona:

  · Inhibidors moderats/lleus del CYP3A4 (antagonistes del calci, diltiazem, verapamil...): no es recomana l'administració conjunta amb dronedarona.
  · Inductors del CYP3A4 (rifampizina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoïna, herba de Sant Joan...): no es recomana l'administració conjunta amb dronedarona.
  

  Efectes de la dronedarona sobre altres medicaments i/o aliments:

  · La dronedarona pot augmentar els nivells de simvastatina; és previsible també que pugui incrementar els nivells de lovastatina i atorvastatina. No ha estat estudiada la interacció de dronedarona amb fluvastatina i rosuvastatina. L'ús concomitant d'estatines s'ha de fer amb precaució.
  · La dronedarona podria augmentar les concentracions plasmàtiques de tacrolimús i sirolimús. Es recomana monitorar-ne les concentracions plasmàtiques i ajustar la dosi.
  · A causa de la interacció farmacocinètica i la possible interacció farmacodinàmica, els betablocadors s’han d'utilitzar amb precaució juntament amb dronedarona. Aquests medicaments s'han d'iniciar en dosis baixes i l'ajustament de dosis només s’ha de fer després de valorar l'ECG.
  · La dronedarona incrementa els nivells de digoxina, de manera que s’ha de reduir un 50 % la dosi de digoxina i monitorar-ne estretament els nivells plasmàtics; també es recomana fer-ne un monitoratge clínic i de l’ECG.
  · La dronedarona incrementa 1,2 vegades l’S-warfarina, sense causar canvis en l’R-warfarina, i amb només un increment d’1,07 en la ràtio internacional normalitzada (INR).
  · Dosis repetides de suc d'aranja van produir un increment dels nivells de dronedarona. Per tant, s'ha d'advertir als pacients que evitin les begudes amb suc d'aranja.
  

  Utilització en grups especials
  · Embaràs: no hi ha dades suficients sobre la utilització de dronedarona en dones embarassades. La dronedarona no està recomanada durant l'embaràs.
  · Lactància: es desconeix si la dronedarona s’excreta en llet materna.
  · Població pediàtrica (infants i adolescents < 18 anys): no es recomana la dronedarona en aquesta població per manca d’experiència.
  · Pacients d'edat avançada: no es consideren necessaris ajustaments de dosi.
  · Insuficiència hepàtica: no es necessiten ajustaments de dosi en pacients amb insuficiència hepàtica lleu o moderada. La dronedarona està contraindicada en pacients amb insuficiència hepàtica greu, per absència de dades.
  · Insuficiència renal: No es requereixen ajustaments de dosi en altres pacients amb insuficiència renal. La dronedarona està contraindicada en pacients amb insuficiència renal greu (ClCr < 30 ml/min)
  

Especialitats	Laboratori // preu (€)
Multaq® 75 mg 2 comprimits	Procter Gamble Pharmaceuticals Iberia // 34,66 €

Aquesta avaluació ha estat revisada per la Fundació Institut Català de Farmacologia (FICF) i per l'Agència d'Informació, Avaluació i Qualitat en Salut (AIAQS).
Per a la seva realització s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, País Basc, Institut Català de la Salut, Aragó i Navarra.

Bibliografia

1. Fitxa tècnica de Multaq®. Laboratori Sanofi-Aventis SA. Disponible a URL: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/multaq/emea-combined-h1043es.pdf (consultat el maig de 2010).

2. Multaq®. EMEA/H/C/001043. Disponible a URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001043/WC500044534.pdf

3. Touboul P, Brugada J, Capucci A, Crijns HJ, Edvardsson N, Hohnloser SH. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: A dose-ranging study. Eur Heart J 2003; 24: 1.481–1.487.

4. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A et al. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007; 357: 987–999.

5. Davy JM, Herold M, Hoglund C, Timmermans A, Alings A, Radzik D et al. Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: the Efficacy and safety of dronedarone for the control of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study. Am Heart J 2008; 156 (3): 527.e 1-9.

6. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 360 (7): 668–678.

7. Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gotzsche O, Lévy S, Crijns H et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008; 358: 2.678–2.687.

8. Le Heuzey JY, De Ferrari GM, Radzik D, Santini M, Zhu J, Davy JM. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010; 21(6): 597-605.

9. FDA Drug Safety Comunication: Severe liver injury associated with the use od dronedarone (marketed as Multaq). Safety Announcement. FDA U.S. Food and Drug Administration. U.S. Department of Health & Human Service 1-14-2011. Disponible a URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm240011.htm?sms_ss=email&at_xt=4d33ee8dbe4d836a%2C0#Safety_announcement (consultat el gener de 2011).

10. Dronedarona (Multaq®): Riesgo de alteraciones hepáticas. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios AEMPS 2011; 24 de enero. Disponible a URL: http://www.portaleami.org/redAlertas/documentos/260111143740.pdf (consultat el gener de 2011)

11. Anonimus. Dronedarone for atrial fibrillation? DTB 2010; 48; 126-128.

12. Dronedarone Hydrochloride. Commond Drug Review. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health May 27, 2010. Disponible a URL: http://www.cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_complete_Multaq_May-31-2010.pdf (consultat el gener de 2011).

13. CC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Circulation 2006; 114; 700-752.