Dictamen

Colesevelam Núm. 9, setembre 2011

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: Colestiramina, colestipol

• Justificació:

  Colesevelam és una nova resina segrestadora d’àcids biliars de la qual no hi ha resultats de reducció de morbimortalitat, a diferència de la colestiramina. En l’anàlisi comparativa indirecta s’han vist resultats similars en la reducció de valors de variables subrogades (c-LDL, etc.) als de les resines que ja hi havia disponibles (colestiramina i colestipol). La seguretat a curt termini del fàrmac, per comparacions també indirectes, sembla similar a la de la resta de resines. Se’n desconeix la seguretat a llarg termini.

• Lloc en la Terapèutica:

  Els tractaments hipolipemiants tenen com a objectiu principal disminuir la incidència de morbimortalitat cardiovascular. El tractament inicial recomanat es fonamenta en l’ús d’estatines, ja que han demostrat disminuir el risc de morbimortalitat a llarg termini. No obstant això, en cas de manca d’eficàcia, contraindicació o intolerància a estatines, l’ús de fibrats o/i resines segrestadores d’àcids biliars és una opció disponible per reduir la morbimortalitat. Colesevelam no presenta avantatges en eficàcia, seguretat i pauta respecte a les altres resines, això fa que, si es necessita un fàrmac segrestador d’àcids biliars, sigui més adequat seleccionar la colestiramina ja que ha demostrat reduir la morbimortalitat cardiovascular en pacients amb hipercolesterolèmia.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Colesevelam està indicat en combinació amb un inhibidor de l’HMG-CoA reductasa (estatina) com a tractament adjuvant a la dieta per proporcionar una reducció addicional en les concentracions de c-LDL en pacients adults amb hipercolesterolèmia primària que no estan controlats adequadament amb una estatina sola.

  Colesevelam està indicat en monoteràpia com a tractament adjuvant a la dieta per reduir el colesterol total i c-LDL elevats, en pacients adults amb hipercolesterolèmia primària per als quals el tractament amb estatines no apropiat o no és ben tolerat.

  Colesevelam es pot utilitzar juntament amb ezetimiba, amb o sense estatina, en pacients adults amb hipercolesterolèmia primària incloent-hi els pacients amb hipercolesterolèmia familiar.

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  Teràpia combinada:
  La dosi recomanada de colesevelam en combinació amb estatina, amb o sense ezetimiba, és de 4-6 comprimits/dia, administrats en una o dues preses, amb el àpats. La dosi màxima recomanada és de 6 comprimits/dia. Si s’associa colesevelam, tant amb estatines com amb ezetimiba, es poden administrar conjuntament o per separat.

  Monoteràpia:
  La dosi inicial recomanada de colesevelam és de 6 comprimits/dia (3 comprimits dues vegades al dia o 6 comprimits una vegada al dia) amb els àpats. La dosi màxima recomanada és de 7 comprimits/dia.

• DADES D'EFICÀCIA

  No s’han fet assaigs que comparin l’eficàcia de colesevelam respecte a les altres resines disponibles: colestipol i colestiramina. S’han publicat 12 assaigs clínics aleatoris que comparen l’eficàcia de colesevelam respecte a placebo, o com a teràpia addicional a estatines, ezetimiba, estatina+ezetimiba o fenofibrat (indicació no aprovada) en pacients amb hipercolesterolèmia lleu – moderada. La majoria són de curta durada, de 4 a 6 setmanes. Cap dels estudis fets presenta resultats de morbimortalitat, ja que la variable principal a tots ha estat una variable subrogada, la reducció de c-LDL.

  Colesevelam respecte a placebo
  S’han publicat 2 assaigs clinica aleatoris, de 6 i 24 setmanes de durada, que comparen colesevelam en monoteràpia a dosis d’1,5 a 4,5 g/dia respecte a placebo en pacients amb hipercolesterolèmia primària. Els dos estudis presenten disminucions dels nivells de c-LDL de manera dosi dependent. A dosis de 3,8 a 4,5 g/dia, el colesevelam va disminuir el c-LDL un 15-18%, encara que l’objectiu de disminuir els c-LDL a menys de 120 mg/dl no es va assolir en la majoria de pacients. Es va produir un increment en els TG en tots els grups amb un màxim d’un 17% respecte al valor basal.

  Colesevelam en teràpia addicional:

  Colesevelam amb estatines
  S’han publicat tres assaigs clínics en els quals es valora l’eficàcia del colesevelam com a teràpia addicional a les estatines, comparant-la amb colesevelam sol, estatina sola o placebo. Les estatines utilitzades van ser: lovastatina 10 mg, atorvastatina 10 mg (amb una branca d’atorvastatina 80 mg en monoteràpia) i simvastatina 10 i 20 mg. Es tracta d’assaigs curts (4-6 setmanes) i de pocs pacients (17-37 pacients per grup de tractament). Addicionalment, hi ha una publicació conjunta d’una altres 3 assaigs clínics aleatoris que avalua l’eficàcia de colesevelam com a teràpia afegida a dosis estables d’estatines.
  A tots els assaigs, la combinació de colesevelam+estatina va resultar més eficaç en reduir el c-LDL que cada un dels fàrmacs per separat a les mateixes dosis (colesevelam 3,8 g/dia: -16%; simvastatina 20 mg/dia: -34%; teràpia combinada: -42%; p < 0,0001). En general l’efecte additiu de colesevelam sobre el de la estatina en la reducció del c-LDL va ser d’un 8-16% amb dosis de colesevelam de 2,3-3,8 g/dia. Les estatines van ser més potents que el colesevelam en la reducció del c-LDL i del c-total i en l’augment del c-HDL. Els TG no es van incrementar en els pacients que van rebre la combinació a causa de l’efecte de les estatines en la reducció dels TG.

  Colesevelam amb ezetimiba
  Hi ha dos assaigs publicats, de 6 i 12 setmanes, en els quals s’ha valorat l’eficàcia de colesevelam com a teràpia afegida a l’ezetimiba. Després de 6 setmanes, l’addició de colesevelam 3,8 g/dia a l’ezetimiba 10 mg/dia va donar lloc a una reducció addicional de c-LDL d’un 11% (p < 0,0001) respecte a l’ezetimiba en monoteràpia. L’altre estudi no s’ha valorat per importants deficiències metodològiques.

  Colesevelam amb estatines i ezetimiba
  Hi ha un assaig en el qual es va valorar durant 6 setmanes l’addició de colesevelam a la teràpia combinada d’estatina a dosi màxima tolerada + ezetimiba en pacients amb hipercolesterolèmia familiar resistents al tractament. La majoría de pacients (79%) estava en tractament amb dosis màximes d’estatina, o amb la dosi màxima tolerada durant un període mitjà de 4,1 anys, i el 21% restant prenia dosis relativament altes (rosuvastatina 20 mg; atorvastatina 40 mg; simvastatina 40 mg). L’addició de colesevelam a la combinació d’estatina a dosi màxima tolerada + ezetimiba va produir una reducció addicional del c-LDL d’un 11%, tot i que només un 9% del pacients assoliren l’objectiu de c-LDL <100 mg/dl. Els TG van augmentar però de forma no significativa.  

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  Els principals efectes adversos són gastrointestinals, ja que el colesevelam no s’absorbeix. En els assaigs clínics aleatoris, els efectes adversos més freqüents van ser: flatulència (11%), restrenyiment (10%), dispèpsia (6%), nàusees i diarrees (3%). Només el restrenyiment i la dispèpsia es van notificar en major percentatge respecte a placebo. També es descriuen com a freqüents (1-10%) l’augment de triglicèrids i la cefalea.

  Contraindicacions
  Obstrucció biliar o intestinal.
  Hipersensibilitat coneguda a colesevelam o a algun dels seus excipients.

  Precaucions
  · Abans d’iniciar un tractament amb colesevelam, si hi ha causes secundàries d’hipercolesterolèmia han de ser diagnosticades i tractades adequadament.
  · Colesevelam augmenta els nivells de triglicèrids. S’ha de tenir precaució en el tractament de pacients amb concentracions de triglicèrids superiors a 300 mg/dl.
  · No s’han establert la seguretat i l’eficàcia de colesevelam en pacients amb disfàgia, trastorns de la ingesta, trastorns greus de la motilitat gastrointestinal, malaltia inflamatòria intestinal, insuficiència hepàtica o cirurgia major del tub digestiu.
  · Colesevelam pot provocar processos de restrenyiment o empitjorar-los. Cal avaluar el risc de restrenyiment, especialment, en pacients amb cardiopatia coronària i angina de pit.
  · Precaució en tractar pacients sensibles a la vitamina K o amb dèficit de vitamines liposolubles, i també pacients amb malabsorció. En aquests pacients es recomana controlar les concentracions de vitamina A, D i E i valorar l’estat de la vitamina K per mitjà dels paràmetres de coagulació i s’han d’administrar suplements vitamínics si cal.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  · Colesevelam pot afectar la biodisponibilitat d’altres medicaments. Per tant, si no es pot excloure la interacció amb un altre medicament administrat concomitantment per al qual variacions petites dels nivells terapèutics siguin importants clínicament, colesevelam s’ha d’administrar almenys 4 hores abans o 4 hores després d’aquest medicament per reduir el risc de disminució de l’absorció.
  · Anticoagulants: els segrestadors d’àcids biliars disminueixen l’absorció de la vitamina K i, per tant, augmenten l’efecte anticoagulant de la warfarina.
  · Levotiroxina: colesevelam s’ha d’administrar almenys 4 hores després de la levotiroxina.
  · Anticonceptius orals: no s’observa cap interacció si colesevelam s’administra 4 hores després de la píndola anticonceptiva oral.
  · Ciclosporina: s’aconsella controlar molt bé les concentracions plasmàtiques de ciclosporina. Colesevelam s’ha d’administrar almenys 4 hores després de la ciclosporina, i sempre a la mateixa hora, ja que el moment en què es pren colesevelam i ciclosporina això pot afectar teòricament el grau de reducció de la biosdisponibilitat de la ciclosporina.

  Utilització en grups especials
  · Persones grans: no necessita ajustar la dosi.
  · Nens: no autoritzat.
  · Embaràs: no hi ha dades clíniques.
  · Lactància: no hi ha dades clíniques.
  

Especialitats	Laboratori // preu (€)
Cholestagel® 625 mg 180 comprimits	Genzyme Europe, BV // 156,95 €

Per a la realització d’aquesta avaluació s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc, i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

1. Fitxa tècnica de Cholestagel®. Laboratorios Genzyme Europe B.V. Consultada: gener 2011.

2. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR). Cholestagel. DCI: colesevelam. EMEA 2005. Consultat: gener 2011. Disponible a URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000512/WC500025676.pdf

3. Davidson MH, Dillon MA, Gordon B, Jones P, Samuels J, Weiss S, et al. Colesevelam Hydrochloride (Cholestagel). A New, Potent Bile Acid Sequestrant Associated With a Low Incidente of Gastrointestinal Side Effects. Arch Intern Med. 1999;159(16):1893-900.

4. Insull W Jr, Toth P, Mullican W, Hunninghake D, Burke S, Donovan JM, et al. Effectiveness of colesevelam hydrochloride in decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia: a 24-week randomized controlled trial. Mayo Clin Proc. 2001 Oct;76(10):971-82.

5. Davidson MH, Toth P, Weiss S, McKenney J, Hunninghake D, Isaacsohn J, et al. Low-dose combination therapy with colesevelam hydrochloride and lovastatin effectively decreases low-density lipoprotein cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Cardiol.2001;24:467-74.

6. Hunninghake D, Insull W, Toth P, Davidson D, Donovan JM, Burke SK. Coadministration of colesevelam hydrochloride with atorvastatina lowers LDL cholesterol additively. Atherosclerosis.2001;158:407-16.

7. Knapp HH, Schrott H, Ma P, Knopp R, Chin B, Gaziano M et al. Efficacy and safety of combination simvastatina and colesevelam in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Med.2001;110:352-60.

8. Bays HE, Davidson M, Jones MR, Abby SL. Effects of colesevelam hydrochloride on low-density lipoprotein cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein when added to statins in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2006;97:1198-205.

9. Bays H, Rhyne J, Abby S, Lai YL, Jones M. Lipid-lowering effects of colesevelam HCl in combination with ezetimibe. Curr Med Res Opin. 2006;22(11):2191-200.

10. Knopp RH, Tsunehara C, Retzlaff BM, Fish B, Nguyen H, Anderson S, et al. Lipoprotein effects of combined ezetimibe and colesevelam hydrochloride versus ezetimibe alone in hypercholesterolemic subjects: a pilot study. Metabolism. 2006;55(12):1697-703.

11. Huijgen R, Abbink EJ, Bruckert E, Stalenhoef AFH, Imholz BPM, Durrington PN, et al. Colesevelam Added to Combination Therapy With a Statin and Ezetimibe in Patients With Familial Hypercholesterolemia: A 12-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Controlled Trial. Clin Ther. 2010:32;615-25.

12. McKenney J, Jones M, Abby S. Safety and efficacy of colesevelam hydrochloride in combination with fenofibrate for the treatment of mixed hyperlipidemia. Curr Med Res Opin.2005;21:1403-12.

13. Guideline on Lipid Lowering agents. EMA/CPMP/3020/2003. Consultat: gener 2011. Disponible a URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/12/WC500100189.pdf

14. Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Variación del informe EPAR. Cholestagel. DCI: colesevelam. EMA/CHMP/259544/2010. Consultat: gener 2011. Disponible a URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000512/WC500090126.pdf

15. London New Drugs Group. APC/DTC Briefing Document. Colesevelam (Cholestagel). January 2008. Consultat: gener 2011. Disponible a URL: www.nelm.nhs.uk.

16. San Vicente Blanco R., Pérez Irazusta I., Ibarra Amarica J., Berraondo Zabalegui I., Uribe Oyarbide.F., Urraca Garcia de Madinabeitia J., et al. Guía de Práctica Clínica sobre el manejo de los lípidos como factor de riesgo cardiovascular. 2008. Osakidetza. Vitoria-Gasteiz.