Dictamen

Cilostazol Núm. 5, abril 2010

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: Pentoxifil·lina, buflomedil, naftidrofuril

• Justificació:

  Els fàrmacs que s’usen en el tractament dels símptomes de la claudicació intermitent (pentoxifil·lina, naftidrofuril i buflomedil) no tenen evidència científica suficient per poder considerar-se d’elecció respecte a la modificació dels factors de risc cardiovascular, ni a altres mesures preventives.
  L’eficàcia de cilostazol es considera similar en comparació a pentoxifil·lina. No s’ha comparat amb naftidrofuril o buflomedil.
  La seguretat es considera inferior respecte de pentoxifil·lina, ja que cilostazol presenta una major proporció d’alguns efectes adversos (cefalea, diarrea, femtes toves, etc) i la seva farmacocinètica fa que el risc d’interaccions sigui més elevat. A més, està contraindicat en pacients amb insuficiència cardíaca congestiva.
  La pauta és similar i el cost és superior.

• Lloc en la Terapèutica:

  El tractament de la claudicació intermitent combina les mesures preventives per tal d’evitar esdeveniments cardiovasculars (modificació dels factors de risc, programes d’exercici físic i tractament antiagregant); juntament amb el tractament dels seus símptomes. Hi ha una evidència clara que els programes d’exercici físic supervisat són el millor tractament en els pacients amb claudicació intermitent, ja que redueixen el risc cardiovascular i milloren els símptomes de la claudicació.
  El benefici dels fàrmacs usats en el tractament simptomàtic de la claudicació intermitent és limitat; els estudis presenten defectes metodològics, biaixos de publicació i resultats controvertits i poc consistents. Cilostazol ha demostrat millorar la distància màxima caminada i la distància sense dolor respecte de placebo en pacients amb claudicació intermitent. No es coneix el seu efecte sobre la morbimortalitat cardiovascular. El perfil de seguretat de cilostazol no sembla millor que el d’altres fàrmacs.
  En resum, cilostazol s’afegeix com una alternativa més a l’arsenal terapèutic per al tractament simptomàtic de la claudicació intermitent, sense que millori la relació benefici-risc d’altres fàrmacs disponibles.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Cilostazol està indicat per millorar la distància màxima sense dolor que poden caminar els pacients amb claudicació intermitent que no tenen dolor en estat de repòs i que no presenten indicis de necrosi tissular perifèrica (estadi II de la classificació de Fontaine de la malaltia arterial perifèrica).

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  La dosi recomanada és de 100 mg dues vegades al dia.
  Cilostazol no ha d’administrar-se amb els àpats, ja que augmenta les concentracions plasmàtiques màximes i això es podria associar a un increment de la freqüència d’efectes adversos. Per això, es recomana administrar-lo 30 minuts abans (o dues hores després) de l’esmorzar i del sopar.

• DADES D'EFICÀCIA

  S’han publicat 6 assaigs clínics de curta durada (12 a 24 setmanes) amb cilostazol en el tractament de la claudicació intermitent (amb mides de la mostra entre 81 i 698 pacients). En 5 assaigs es va comparar cilostazol (50 mg o 100 mg, dues vegades al dia) amb placebo i, en un, respecte de pentoxifil·lina (400 mg tres vegades al dia), en homes i dones de 40 anys o més, amb claudicació intermitent estable moderada-greu de 6 o més mesos de durada, secundària a arteriopatia perifèrica. Es van excloure els pacients amb dolor isquèmic en repòs, cardiopatia isquèmica simptomàtica, pacients en tractament amb anticoagulants, hemoreològics o antiinflamatoris. En la majoria dels assaigs també es van excloure els pacients tractats amb antiagregants. La variable principal va ser la distància màxima caminada en una cinta sense fi. Les variables secundàries van ser la distància caminada fins a l’aparició del dolor, l’índex de pressió turmell/braç i els canvis en la qualitat de vida o en l’estat funcional (Walking Impairment Questionnaire [WIQ]; Claudication Outcome Measure [COM]; Medical outcomes Scale Short Form 36 [SF36]).

  Cilostazol 100 mg, dues vegades al dia, va incrementar de forma significativa la distància màxima caminada (entre 76 i 129 metres) respecte al valor basal, comparat amb placebo (entre -17 i 37 metres). Cilostazol va augmentar la distància caminada fins a l’aparició del dolor (entre 43 i 68 metres vs. entre 3,5 i 23 m amb placebo).

  En una metanàlisi de set assaigs clínics amb cilostazol respecte a placebo durant 24 setmanes o més, cilostazol va incrementar significativament la distància màxima caminada respecte al nivell basal en 49,7 metres més que amb placebo i la distància fins a l’aparició del dolor en 31,1 metres.

  Respecte a pentoxifil·lina (400 mg tres vegades) i placebo (en 698 pacients durant 24 setmanes i amb l’ús d’aspirina < 82 mg/dia permès) cilostazol 100 mg, dues vegades al dia, va millorar significativament en la màxima distància caminada (107 respecte a 64,4 metres amb pentoxifil·lina i 65 metres amb placebo). El 27 % (cilotazol) i 26 % (pentoxifil·lina) van abandonar l’estudi, la major part, per efectes adversos (16 % vs. 19 %, respectivament).

  Segons dades de l’European Medicines Agency (EMEA) hi ha dos assaigs clínics no publicats amb cilostazol respecte a pentoxifil·lina (n= 785 i 370, respectivament) en què no van haver-hi diferències entre cilostazol i pentoxifil·lina, ni aquests dos fàrmacs van ser estadísticament més eficaços que placebo respecte de la distància màxima caminada. No es pot concloure, per tant, que cilostazol sigui més eficaç que pentoxifil·lina.  

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  S’ha dut a terme un estudi en fase IV (Estudi Castle; Cilostazol: A Study in Long-term Effects), sol·licitat per Food and Drug Administration (FDA) per tal de determinar els efectes a llarg termini de cilostazol sobre la mortalitat i seguretat en 1.435 pacients amb claudicació intermitent. Es van incloure pacients en tractament amb aspirina, clopidogrel, pentoxifil·lina, anticoagulants o amb antecedents d’insuficiència cardíaca estable. La durada mitjana del tractament va ser de 18 mesos. Als 36 mesos, la mortalitat i la freqüència d’efectes adversos hemorràgics (2,5 % respecte de 3,1 % amb placebo) van ser similars entre els dos grups. La taxa global d’abandonaments va ser elevada (60 %), la qual cosa va limitar la validesa dels resultats.

  Les reaccions adverses més freqüentment referides en assaigs clínics van ser cefalea (> 30 %) i diarrea (o femtes toves > 15 %), habitualment d’intensitat lleu-moderada, que poden disminuir amb la reducció de la dosi. Entre un 1 % i un 10 % dels pacients presenten equimosi, edemes, vertigen, palpitacions, taquicàrdia, angina de pit, arítmia, extrasístoles ventriculars, rinitis, faringitis, nàusees i vòmits, dispèpsia, flatulència, dolor abdominal, erupció, pruïja, dolor toràcic i astènia. Menys freqüentment (< 1 %) s’han enregistrat anèmia, fibril·lació auricular, taquicàrdia supraventricular, taquicàrdia ventricular, síncope, hemorràgies, augment del temps de sagnia, trombocitopènia, etc.

  La cefalea, les palpitacions i la diarrea són les que més freqüentment causen suspensió del tractament.

  Contraindicacions
  • Hipersensibilitat a cilostazol o a alguns dels excipients.
  • Insuficiència renal greu (aclariment de creatinina = 25 ml/min).
  • Insuficiència hepàtica moderada o greu.
  • Insuficiència cardíaca congestiva.
  • Embaràs.
  • Qualsevol predisposició a hemorràgies (úlceres pèptiques actives, hemorràgia cerebral, retinopatia diabètica proliferativa, hipertensió arterial mal controlada).
  • Pacients amb antecedents de taquicàrdia ventricular, fibril·lació ventricular o ectòpia ventricular multifocal, prolongació de l’interval QTc.

  Precaucions
  • Episodi d’hemorràgia o aparició d’hematomes durant el tractament.
  • En cas d’intervenció quirúrgica electiva en què l’efecte antiagregant plaquetari no sigui necessari, cal suspendre el tractament amb cilostazol 5 dies abans de la intervenció.
  • En cas de sospita clínica de discràsia sanguínia, cal fer un recompte hemàtic complet.
  • L’administració concomitant amb qualsevol principi actiu que pugui disminuir la pressió arterial pot causar hipotensió arterial i taquicàrdia reflexa.
  • En pacients amb ectòpia (auricular o ventricular) o fibril·lació o aleteig (flutter) auricular.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  • Aspirina. L’administració concomitant durant 4 o menys dies va augmentar un 23 - 25 % la inhibició de l’agregació plaquetària (induïda per difosfat d'adenosina, ADP) en comparació amb aspirina sola, però no es va constatar una major incidència d’hemorràgies.
  • Clopidogrel. L’administració concomitant de cilostazol i clopidogrel no va tenir cap efecte sobre el recompte de plaquetes, el temps de protrombina o el temps parcial de tromboplastina activada. No obstant això, es recomana vigilar periòdicament el temps de sagnia.
  • Anticoagulants orals. Un estudi clínic de dosi única va mostrar que no va alterar el metabolisme de warfarina i no va tenir cap efecte sobre els paràmetres de coagulació. No obstant això, es recomana vigilar periòdicament el temps de sagnia.
  • Inhibidors d’enzims del citocrom P-450. Els medicaments que inhibeixen el CYP3A4 (alguns macròlids, antifúngics azòlics, inhibidors de proteasa, diltiazem) o el CYP2C19 (com ara els inhibidors de la bomba de protons [IBP]) incrementen l’activitat farmacològica total en un 32 % i 34 %, respectivament, i poden augmentar els efectes indesitjables del cilostazol. En aquests pacients pot considerar-se una reducció de la dosi a 50 mg de cilostazol en funció de la resposta clínica i la tolerància individuals.
  • Substrats d’enzims del citocrom P-450 CYP3A4 (com ara cisaprida, derivats ergòtics, simvastatina, etc.). Es recomana precaució.
  • Inductors d’enzims del citocrom P-450 (CYP3A4 i CYP2C19). Teòricament, l’efecte antiagregant plaquetari pot disminuir i hauria de monitorar-se. Els estudis clínics han mostrat que fumar (indueix el CYP1A2) redueix en un 18 % les concentracions plasmàtiques del cilostazol.

  Utilització en grups especials
  • Embaràs i lactància. Cilostazol no ha d’usar-se, ja que no hi ha experiència d’ús.
  • Insuficiència renal. Cilostazol està contraindicat quan l’aclariment de creatinina és = 25 ml/min. No cal un ajustament de dosi en la resta de pacients.
  • Insuficiència hepàtica. Està contraindicat en insuficiència hepàtica moderada o greu. No cal ajustament de dosi en pacients amb malaltia hepàtica lleu.
  • Infants. La seguretat i l’eficàcia no han estat establertes en infants.
  • Ancians. No hi ha recomanacions específiques.
  • Conductors i usuaris de maquinària. Atès que cilostazol pot provocar mareig, cal ser prudent si s’ha de conduir o usar maquinària.
  

Especialitats	Laboratori // preu (€)
Ekistol® 100mg 56 comprimits	Lacer // 34,97 €
Pletal® 100mg 56 comprimits	Otsuka Pharmaceutical // 34,97 €

Per a la realització d’aquesta avaluació s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc, i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

1. Fitxa tècnica de Pletal® 75 mg (Lacer SA). Disponible a: https://sinaem4.agemed.es/consaem/

2. Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, Herd JA, Strandness DE Jr, Bortey EB, Forbes WP. A new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Arch Intern Med 1999 Sep 27; 159(17): 2.041-2.150.

3. Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, Strandness DE Jr. Cilostazol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication: results from a multicenter, randomized, prospective, double-blind trial. Circulation 1998 Aug 18; 98(7): 678-686.

4. Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL, Davidson M, Cutler B, Heckman J, Forbes WP. Effect of cilostazol on walking distances in patients with intermittent claudication caused by peripheral vascular disease. J Vasc Surg 1998 Feb; 27(2): 267-274.

5. Elam MB, Heckman J, Crouse JR, Hunninghake DB, Herd JA, Davidson M, Gordon IL, Bortey EB, Forbes WP. Effect of the novel antiplatelet agent cilostazol on plasma lipoproteins in patients with intermittent claudication. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998 Dec; 18(12): 1.942-1.947.

6. Strandness DE Jr, Dalman RL, Panian S, Rendell MS, Comp PC, Zhang P, Forbes WP. Effect of cilostazol in patients with intermittent claudication: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Vasc Endovascular Surg 2002 Mar-Apr; 36(2): 83-91.

7. Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, Hobson RW 2nd, Martin JD, Bortey EB, Forbes WP, Strandness DE Jr. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 2000 Nov; 109(7): 523-530.

8. Public Assessment Report. Mutual recognition procedure. Pletal®. Scientific discussion: medicines and healthcare products regulatory agency (UK); 2007. Disponible a: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pla/documents/websiteresources/con020797.pdf

9. Robless P, Mikhailidis DP, Stansby GP. Cilostazol para pacientes con enfermedad arterial periférica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus. Número 4. Oxford: Update Software Ltd; 2008. Disponible en: http://www.update-software.com (Traducida de The Cochrane Library. Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2008).

10. Hiatt WR, Money SR, Brass EP. Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral artery disease: the CASTLE study (Cilostazol: A Study in Long-term Effects). J Vasc Surg 2008 Feb;47(2): 330-336.

11. Manejo de la claudicación intermitente en Atención Primaria. INFAC 2004; 12 (3).

12. Dobesh PP, Stacy ZA, Persson EL. Pharmacologic therapy for intermittent claudication. Pharmacotherapy 2009 May; 29(5): 526-553.

13. de Backer TLM, Bogaert M, Vander Stichele R. Buflomedil para la claudicación intermitente (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, Número 4. Oxford: Update Software Ltd; 2008. Disponible a: http://www.update-software.com (Traducida de The Cochrane Library, Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2008).