Dictamen

Amlodipina-valsartan Núm. 15, desembre 2008

• PDF del dictamen
• PDF del informe estàndard

Comparadors de referència: IECA+ diürètic

• Justificació:

  L'únic estudi comparatiu publicat no ha demostrat diferencies en eficàcia entre l'associació de amlodipina- valsartan (A-V) i lisinopril-hidroclorotiazida(L-H). La tolerabilitat de A-V va ser pitjor que la de L-H. La seva pauta d'administració és un cop al dia, similar a altres antihipertensius. No hi ha estudis que demostrin que l'associació millori el compliment terapèutic. Els cost d'aquesta associació és superior a la de L-H. No es disposen de dades de morbiditat i mortalitat.

• Lloc en la Terapèutica:

  Els ARA II són considerats com fàrmacs de segona línea en el tractament de la HTA ja que no han demostrat major eficàcia que els IECA. Un pacient seria candidat a ser tractat amb un ARA II quan no tolera un IECA. Per altra banda quan es necessita associar un altre fàrmac per millorar el control de la HTA, les recomanacions apunten que almenys un dels dos medicaments hauria de ser un diürètic. Per tant l'associació de amlodipina/valsartan (A/V) no es pot considerar de primera línea.

RESUM DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES FARMACOLÒGIQUES DEL MEDICAMENT

• INDICACIONS APROVADES

  Tractament de la hipertensió essencial en pacients en que aquesta no es controla adequadament amb amlodipina o valsartan en monoterapia (1).

• POSOLOGIA I FORMA D'ADMINISTRACIÓ

  La dosi recomanada es un comprimit al dia. Es pot administrar amb o sense aliments. Es recomana la titulació de la dosi individual dels dos components abans de canviar a la combinació a dosi fixa. Quan sigui clínicament adequat, es pot considerar el canvi directe des de la monoterapia a la combinació a dosi fixa (1).

• DADES D'EFICÀCIA

  L'eficàcia A/V es basa principalment en 5 assaigs clínics: 2 front a placebo i 3 front a tractament actiu, realitzats en pacients amb HTA lleu-moderada, excepte un d'ells que es va portar a terme en pacients amb HTA greu.

  En els 2 estudis front a placebo es va veure que hi havia diferencies estadístiques en la variable principal (canvi de la PAD des del basal al final de l'estudi) per les combinacions A/V 5/80, 5/160 i 10/160 front a monoterapia o placebo (2).

  En els 2 estudis front a tractament actiu, amlodipina o valsartan, es va realitzar en pacients “no responedors”. La combinació A/V10/160 va mostrar-se més eficaç que valsartan 160 mg o amlodipina 10 mg en quant a aconseguir una major reducció de la PAD. Es van aconseguir reduccions amb A/V 160/10 de -11.4 (IC95% -12.13, -10.64) i amb V 160 de -6,6 (IC95% -7.40, -5.74) p<0.0001. En l'estudi front amlodipina les reduccions van ser: A/V 10/160: -11,8 (IC95% -12.5, -11.06) i amlodipina -10.0 (IC95% -10.73, -9.26) p<0.0001. L'EMEA qüestiona si l'elecció dels pacients definits com a “no responedors” va ser correcta, donada l'alta resposta a l'amlodipina o valsartan en monoterapia que es va veure als assaigs (3).

  El cinquè estudi compara A/V 5-10/160 front a una associació de lisinopril–hidroclorotiazida (L/H) 10-20/12,5 durant 6 setmanes en pacients amb HTA greu (PAD 110-120mmHG). L'objectiu principal de l'estudi era valorar el perfil de seguretat d'ambdós tractaments, com a objectiu secundari es va valorar l'eficàcia de les combinacions. Es van aconseguir reduccions similars de la PAD y PAS amb els dos tractaments. Tampoc es van detectar diferencies significatives en el nombre de pacients responedors o en el nombre de pacients amb pressió arterial controlada al final de l'estudio. La durada dels estudi va ser molt curta (4).

   

• DADES DE SEGURETAT

  Reaccions adverses
  Durant els assaigs clínics no es van detectar esdeveniments adversos inesperats o no coneguts i les incidències en els diferents òrgans van ser similars pels grups de A/V, monoterapia o placebo (2) .

  Els efectes secundaris més freqüents amb A/V (1-10%) van ser: cefalea, nasofaringitis, grip, edemes, fatiga, rubor, astènia i sufocacions. Altres reaccions menys freqüents (0,1-1%) van ser: taquicàrdia, palpitacions, mareig, somnolència, hipotensió ortostàtica, parestèsies, vertigen, tos, dolor faringi, diarrea, nàusees, erupció i eritema (1).

  L'esdeveniment advers més freqüent en el grup A/V va ser l'edema perifèric, encara que la freqüència va ser menor que en el grup amlodipina 2 . Pels assaigs clínics no queda clar si existeix una relació directa entre la incidència de edema perifèric i dosi d'amlodipina, però el dossier de la FDA de l'amlodipina considera que l'edema perifèric és dosi-depenent (5).

  En l'estudi en que es comparava el perfil de seguretat de A/V front a L/H, la tolerabilitat va ser pitjor en el grup A/V (40,6% vs 31,8%). Els principals efectes adversos van ser mal de cap (10,9% vs 3,0%) i edema perifèric (7,8% vs 1,5%). La tos va ser més freqüent en el grup L/H (3,0% vs 1,6%) (4) .

  Contraindicacions
  •  Hipersensibilitat als principis actius, a derivats dihidropiridinics o a algun dels excipients.

  •  Insuficiència hepàtica greu, cirrosis biliar o colèstasis.

  •  Insuficiència renal greu (filtració glomerular <30 ml/min /1,73 m 2 ) i pacients en diàlisis.

  •  Embaràs.

  Precaucions
  Vigilar quan s' administri A/V a pacients amb insuficiència hepàtica lleu o moderada o trastorns biliars obstructius. En pacients amb insuficiència hepàtica lleu o moderada sense colèstasis, la dosi màxima recomanada de valsartan és de 80 mg.

  S'ha de vigilar l'ús concomitant de suplements de potassi, diürètics estalviadors de potassi o altres medicaments que augmentin els nivells de potassi, cal fer controls freqüents dels nivells de potassi.

  Interaccions amb aliments i medicaments
  Associades al valsartan: liti, diürètics estalviadors de potassi, suplements de potassi, AINE (selectius COX 2 i no selectivos i aspirina (>3 g/día).

  Associades a amlodipina: inhibidors del CYP3A4 (poden augmentar la concentració d'amlodipina), especialment diltiazem, ketoconazol, itraconazol i ritonavir. Inductors del CYP3A4 (poden disminuir la concentració d'amlodipi) com carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidona, rifampicina, Hypericum perforatum.

  Utilització en grups especials
  Embaràs i lactància: No s'ha d'utilitzar A/V durant el primer trimestre de l'embaràs. Si es confirma l'embaràs, cal interrompre el tractament amb A/V el més aviat possible. Està contraindicat l'ús de A/V en el segon i tercer trimestre de l'embaràs. Es desconeix si valsartan i/o amlodipina s'excreten en la llet materna.
  

Especialitats	Lab.\preu
Exforge® 5/160	Novartis// 41,42 €
Exforge® 10/160	Novartis// 44,15 €
Dafiro® 5/160	Esteve// 41,42 €
Dafiro® 10/160	Esteve// 44,15 €

Aquesta avaluació ha estat revisada per la Fundació Institut Català de Farmacologia (FICF) i per la l'Agència d'Avaluació de Tecnologia i Recerques Mèdiques (AATRM).

Per a la seva realització s’ha seguit el procediment normalitzat de treball del Comitè Mixt d’Avaluació de Nous Medicaments (CmENM) d’Andalusia, Aragó, Navarra, País Basc, i l'Institut Català de la Salut.

Bibliografia

1. Ficha Técnica de Exforge® (Novartis). Disponible en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/exforge/H-716-PI-es.pdf Consultado: 7 de octubre de 2008.

2. Philipp T, Smith TR, Glazer R, Wernsing M, Yen J, Jin J et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartán in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther. 2007; 29(4):563-80.

3. European Public Assesment Report: Scientific discusión for Exforge®. EMEA http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/exforge/H-716-en6.pdf Consultado: 7 de octubre de 2008.

4. Poldermans D, Glazes R, Kargiannis S, Wernsing M, Kaczor J, Chiang YT et al. Tolerability and blood pressure-lowering efficacy of the combination of amlodipine plus valsartan compared with lisinopril plus hydrochlorothiazide in adult patients with stage 2 hypertension. Clin Ther. 2007; 29(2):279-89 .

5. US FDA. Center for Drug Evaluation and Research http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf Consultado: 7 de octubre de 2008

6.Matchar DB, Mc Crory DC, Orlando LA, Patel MR, Patel UD, Patwardhan MB et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers for Treating Essential Hypertension. Annals of Internal Medicine 2008;148:16-29

7. Mc Murray JJV. Ace inhibitors in cardiovascular disease – unbeatable?. N Engl J Med 2008; 358: 1615

8. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Preventio, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7. JAMA 2003; 289: 2560-2572 http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.pdf Consultado: 7 de octubre de 2008

9. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003; 326;1427